真實世界丹參川芎嗪注射液治療老年患者的用藥特征研究

肖文麗 呂 健 謝雁鳴 孫粼希 高 陽 張 瑩 楊云云

(1 中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所，北京，100700； 2 中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院，北京，100091； 3 中國人民大學統(tǒng)計學院，北京，100872)

近年來，我國老齡化進程加快，老齡化問題日趨嚴重，政府和學術界對老齡化的研究與關注也日益加強[1]。由于老年人群機體功能及免疫功能降低，冠心病危險因素增加，較青中年人群更易形成血栓及繼發(fā)凝血系統(tǒng)的變化[2]，因此，老年人心腦血管疾病的發(fā)病風險不斷增高。

丹參川芎嗪注射液是中藥復方制劑，主要成分為鹽酸川芎嗪和丹參素，其中丹參素是從丹參中分離出來的水溶性化合物，是最具藥理活性的藥物之一[3]。鹽酸川芎嗪是川芎嗪的鹽酸鹽，具有活血化瘀功效，作為二者的聯(lián)合制劑，丹參川芎嗪注射液具有抗血小板聚集、降低血液黏度、改善微循環(huán)及消除血瘀的作用[4]。丹參川芎嗪注射液說明書中規(guī)定其主要用于閉塞性腦血管疾病，如腦供血不足、腦血栓形成、腦栓塞及其他缺血性心血管疾病，臨床上廣泛用于治療高血壓、冠心病、心力衰竭、腦梗死等心腦血管疾病[5-10]。本研究選取全國23家三級甲等醫(yī)院信息系統(tǒng)(Hospital Information System,HIS)12 888例使用丹參川芎嗪注射液老年患者(65歲以上)的住院信息，探究老年人群在真實世界中使用丹參川芎嗪注射液的臨床用藥特征，推進臨床合理用藥，提高用藥規(guī)范性，按照臨床用藥安全、有效、經(jīng)濟的原則，進一步提高醫(yī)療質(zhì)量，為前瞻性研究提供參考，為研究的進一步深入提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 本研究基于中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所建立的大型HIS數(shù)據(jù)庫，選取2006年10月1日至2015年12月30日全國23家三級甲等醫(yī)院HIS數(shù)據(jù)庫中12 888例使用丹參川芎嗪注射液的老年患者信息，分析內(nèi)容包含患者的一般信息、診斷信息及醫(yī)囑記錄。本研究所涉及的倫理問題均通過中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所倫理委員會審批(倫理審批號：2011，No.11)。

1.2 數(shù)據(jù)標準化與規(guī)范化 本數(shù)據(jù)來源于全國23家三級甲等醫(yī)院，來源廣泛。但各家醫(yī)院所采用的標準可能有所不同，為了便于分析，本研究對數(shù)據(jù)進行標準化處理。西醫(yī)診斷疾病病名參照國際疾病分類標準編碼ICD-10及西醫(yī)《內(nèi)科學》[11]第八版教材，醫(yī)囑用藥信息參照《中華人民共和國藥典》[12]，剔除表格中的錯誤和重復數(shù)據(jù)。

1.3 分析內(nèi)容 本研究基于老年患者入院基本信息表，簡單描述患者的年齡、性別、職業(yè)和入院方式等，通過分析患者的診斷信息和醫(yī)囑記錄，對老年患者疾病分布、丹參川芎嗪注射液的單次用藥劑量、給藥途徑、用藥療程和合并用藥等進行分析。

1.4 統(tǒng)計方法 本研究利用基本數(shù)據(jù)描述方法，采用Excel 2007輔助作圖，合并用藥關聯(lián)分析采用Apriori建立模型，Clementine 12.0進行關聯(lián)分析。

2 結(jié)果

2.1 使用丹參川芎嗪注射液老年患者基本住院信息

2.1.1 患者一般信息 使用丹參川芎嗪注射液的12 888例老年患者中，65～75歲6 409例(49.72%)分布最多。其中，平均年齡是75.08歲，中位數(shù)75歲。男60.33%，女39.67%，男多于女。見表1。

表1 12 888例老年患者年齡段分布

2.1.2 患者住院基本信息特征 患者多以門診(75.35%)入院，入院病情主要表現(xiàn)為一般(89.56%)，入院科室多數(shù)為心血管內(nèi)科(20.87%)、普通外科(10.43%)、老年病科(9.09%)、神經(jīng)內(nèi)科(7.27%)等。平均住院20.49 d，最短住院1 d，最長住院364 d，住院15～28 d(35.98%)最多。住院費類別以醫(yī)保居多(64.42%)，住院總費用常為0～5000元、10 000～20 000元。

2.2 老年患者使用丹參川芎嗪注射液治療的疾病分布 基于HIS數(shù)據(jù)庫信息發(fā)現(xiàn)，臨床上使用丹參川芎嗪注射液頻數(shù)最多的疾病為：高血壓(15.66%)、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(14.19%)、惡性腫瘤(9.78%)及腦梗死(8.07%)等，與指南規(guī)定主要適應證基本符合。見表2。

表2 老年患者使用丹參川芎嗪注射液治療的疾病分布

2.3 真實世界丹參川芎嗪注射液使用分析

2.3.1 單次使用劑量 丹參川芎嗪注射液說明書規(guī)定的用法用量為：靜脈滴注，用250～500 mL生理鹽水或用5%～10%葡萄糖注射液稀釋，每次劑量為5～10 mL。根據(jù)HIS數(shù)據(jù)庫中12 041條有效記錄統(tǒng)計，老年患者單次使用劑量為10 mL(88.88%)以上最多，多數(shù)劑量超過指南推薦劑量，這說明臨床上使用丹參川芎嗪注射液的老年患者單次劑量普遍存在超標準的情況。見表3。

表3 丹參川芎嗪注射液單次用藥劑量

2.3.2 給藥途徑 給藥途徑均以靜脈滴注為主，完全符合說明書用法規(guī)范。

2.3.3 用藥療程 對使用丹參川芎嗪注射液老年患者的用藥天數(shù)進行分析，用藥療程在1～3 d者共9 019例(71.70%)，為大多數(shù)，其中28 d及以上只有6例，用藥療程較短。

2.4 治療結(jié)局 使用丹參川芎嗪注射液治療的老年患者中，結(jié)局為好轉(zhuǎn)的有7 325例，占56.84%，結(jié)局為治愈的有3 879例，占30.10%。

2.5 丹參川芎嗪注射液聯(lián)合用藥種類的頻數(shù)分布 通過對12 888例患者用藥記錄分析發(fā)現(xiàn)，中藥合并用藥種類621種。常見的中藥聯(lián)合用藥種類為便秘舒膠囊1 582例(12.27%)、復方甘草1 277例(9.91%)、四磨湯口服液1 202例(9.33%)等，西藥合并用藥共1 385種，常見的西藥聯(lián)合用藥種類為氯化鉀緩釋片4 375例(33.95%)、阿司匹林腸溶片4 344例(33.71%)、左卡尼汀注射液4 313例(33.47%)等。見表4。

表4 丹參川芎嗪注射液聯(lián)合用藥名稱的頻數(shù)分布情況

2.6 丹參川芎嗪注射液聯(lián)合用藥類別頻數(shù)分布 常聯(lián)用中藥類別為活血化瘀劑、清熱解毒劑、解表劑等，其中活血化瘀劑7 406例(57.46%)，占比最多。常聯(lián)用西藥類別為抗生素類藥、抗凝溶栓及抗血小板藥、維生素類藥等，其中占比最多的為抗生素類藥8 315例(64.52%)。見表5。

表5 丹參川芎嗪注射液聯(lián)合用藥類別頻數(shù)分布

2.7 丹參川芎嗪注射液聯(lián)合用藥藥理類別關聯(lián)規(guī)則分析 丹參川芎嗪注射液臨床常與多種中藥聯(lián)用，活血化瘀劑、清熱解毒劑以及解表劑聯(lián)合使用較多。見圖1。在與西藥聯(lián)合使用時，抗生素類藥、抗凝溶栓及抗血小板藥、維生素類藥等聯(lián)合使用較多。見圖2。

圖1 丹參川芎嗪注射液聯(lián)合中藥類別關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡

圖2 丹參川芎嗪注射液聯(lián)合西藥類別關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡

2.8 丹參川芎嗪注射液聯(lián)合2種藥物關聯(lián)規(guī)則分析

2.8.1 丹參川芎嗪注射液聯(lián)合2種藥物關聯(lián)規(guī)則分析 在聯(lián)合2種用藥中，常與丹參川芎嗪注射液聯(lián)合使用的中藥組合有復方甘草+便秘舒膠囊、四磨湯口服液+便秘舒膠囊、速效救心丸+麝香保心丸等，其中，使用頻率最高的為復方甘草+便秘舒膠囊，支持度為2.84%。見表6。常與丹參川芎嗪注射液聯(lián)合使用的西藥組合有維生素+氯化鉀緩釋片、胰島素+氯化鉀緩釋片、肝素鈉注射液+氯化鉀緩釋片等，其中，使用頻率最高的為維生素+氯化鉀緩釋片，支持度為18.8%。見表7。

表6 聯(lián)用2種中藥關聯(lián)規(guī)則分析(%)

表7 聯(lián)用2種西藥關聯(lián)規(guī)則分析(%)

2.8.2 丹參川芎嗪注射液聯(lián)合2種藥物類別關聯(lián)規(guī)則分析 在聯(lián)合2種用藥中，常與丹參川芎嗪注射液聯(lián)合使用的中藥類別組合有清熱解毒劑+活血化瘀劑、祛痰劑+活血化瘀劑、補益劑+活血化瘀劑等。其中，使用頻率最高的為清熱解毒劑+活血化瘀劑，支持度為12.04%。見表8。常與丹參川芎嗪注射液聯(lián)合使用的西藥類別組合有抗凝溶栓及抗血小板藥+抗生素類藥、維生素類藥+抗生素類藥、維生素類藥+抗凝溶栓及抗血小板藥等，其中，使用頻率最高的為抗凝溶栓及抗血小板藥+抗生素類藥，支持度為43.6%。見表9。

表8 聯(lián)用2種中藥類別關聯(lián)規(guī)則(%)

表9 聯(lián)用2種西藥類別關聯(lián)規(guī)則(%)

3 討論

本研究數(shù)據(jù)來源于全國23家三甲醫(yī)院HIS數(shù)據(jù)庫12 888例老年患者的住院信息，由于信息的龐雜與離散性，若是僅基于頻數(shù)及百分率描述，則只能顯現(xiàn)其表面的規(guī)律，無法深入分析其聯(lián)合用藥規(guī)律，因此，有必要使用關聯(lián)規(guī)則算法，從大量數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)多個變量之間的關系，關聯(lián)規(guī)則的強度是由支持度和置信度度量的[13-15]。Apriori算法是關聯(lián)規(guī)則的經(jīng)典算法，Apriori算法架構(gòu)簡單，易于理解，可精準描述藥品變量間相互影響的復雜關系，確保關聯(lián)規(guī)則結(jié)果的客觀性和準確性[16-18]。本研究利用Apriori算法研究12 888例老年患者的臨床信息，通過分析老年患者聯(lián)用丹參川芎嗪注射液的頻繁用藥組合，挖掘出丹參川芎嗪注射液臨床聯(lián)合用藥特征，為老年患者臨床用藥提供了多種依據(jù)和參考。

3.1 丹參川芎嗪注射液在老年患者中的一般使用情況 隨著現(xiàn)代社會高速發(fā)展，我國老齡化的進展加快，預估至2050年我國老年人口將達到25%，屆時將給經(jīng)濟社會的發(fā)展帶來嚴重負擔[19]。老年人群由于生理功能下降，各器官系統(tǒng)功能逐漸降低，體質(zhì)逐漸衰弱，對疾病的抵抗能力大大低于正常人群，各種慢性疾病的患病率也不斷升高，我國老年人群高血壓患病率在10年內(nèi)從44.9%上升至54.9%[20]。且老年人生理功能下降及代謝水平較慢，血脂、血糖、血壓等危險因素控制不佳，導致老年人心腦血管疾病發(fā)病率呈現(xiàn)不斷增加的趨勢[21]。同時由于老年人胃腸功能減退，機體對營養(yǎng)的吸收有限，因而老年人廣泛存在營養(yǎng)不良及胃腸功能紊亂的問題[22]。本研究發(fā)現(xiàn)與丹參川芎嗪注射液聯(lián)用最多的為便秘舒膠囊，說明老年人胃腸功能減退。本研究結(jié)果還表明，老年患者使用丹參川芎嗪注射液常聯(lián)合中藥活血化瘀劑及西藥抗凝溶栓及抗血小板藥，說明老年人群的心腦血管疾病患病率較高，聯(lián)合中藥祛痰劑、清熱解毒劑及西藥抗生素類藥等說明老年人生理功能低下，抵御外邪的能力較低，易發(fā)生炎癥感染，而聯(lián)合中藥益氣扶正劑及西藥維生素、營養(yǎng)支持藥等則說明老年人體質(zhì)虛弱，需要額外補充營養(yǎng)來滿足機體的需要。

基于HIS數(shù)據(jù)庫信息發(fā)現(xiàn)，臨床上使用丹參川芎嗪注射液老年患者疾病診斷主要為高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、惡性腫瘤及腦梗死等，說明老年患者心腦血管疾病發(fā)病率較高，使用丹參川芎嗪注射液老年人群疾病的診斷基本符合指南推薦。通過HIS數(shù)據(jù)庫信息發(fā)現(xiàn)，患者治療結(jié)局為好轉(zhuǎn)為56.84%，治療結(jié)局為治愈為30.10%。說明丹參川芎嗪注射液在治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、惡性腫瘤及腦梗死等方面具有良好的臨床療效。同時，早有研究證明丹參川芎嗪注射液可擴張小動脈、解聚已聚集血小板，松弛血管平滑肌，舒張血管，促進血液循環(huán)，消除血瘀，可用于治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病[23-24]。有報道發(fā)現(xiàn)在腦腫瘤轉(zhuǎn)移過程中，放療時同步使用丹參川芎嗪注射液，可減少腫瘤組織乏氧細胞，增強放療效果[25]。還有研究表明，在急性腦梗死發(fā)作之后，患者腦部神經(jīng)細胞受損，導致腦部微血栓的形成，引起腦循環(huán)的異常，丹參川芎嗪注射液可改善微循環(huán)，消除血瘀，改善患者神經(jīng)功能,保護腦細胞,在腦梗死疾病方面有積極治療作用[26-28]。因此，在治療老年患者冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、腦梗死和惡性腫瘤等疾病方面，丹參川芎嗪注射液有良好的臨床療效。在治療這些疾病時，可根據(jù)患者身體情況，酌情使用丹參川芎嗪注射液，以取得更優(yōu)療效。

3.2 老年患者使用丹參川芎嗪注射液注意事項 在丹參川芎嗪注射液的說明書中，用法用量規(guī)定為單次劑量5～10 mL。本研究真實世界數(shù)據(jù)庫中老年患者使用丹參川芎嗪注射液單次劑量多在10 mL以上，超過指南推薦劑量，這說明臨床上老年患者使用丹參川芎嗪注射液單次劑量存在超標準使用情況。由于老年人生理功能的大幅下降，免疫力減退，臟腑功能的逐漸衰退導致機體對攝入藥物的敏感性降低，耐藥性發(fā)生改變。但丹參川芎嗪注射液在投入市場之前，經(jīng)過了大量基礎研究和臨床試驗，所推薦的劑量是經(jīng)過安全性驗證、具有科學依據(jù)的，臨床醫(yī)師在超劑量使用丹參川芎嗪注射液時，可能會帶來嚴重的藥物不良反應，如肝腎損害等，因此，臨床醫(yī)生在使用丹參川芎嗪注射液時應慎重考慮劑量問題，嚴格按照標準用量，注意患者的獲益及風險。最近，馮家偉等[29]納入使用丹參川芎嗪注射液出現(xiàn)不良反應的患者59例，其中60歲以上出現(xiàn)29例(49.16%)。而孫振青等[30]納入376例使用丹參川芎嗪注射液出現(xiàn)藥物不良反應的患者，其中49.73%為60歲以上老年人，劑量為10 mL的共330例，但使用15 mL的39例，20 mL的7例。這說明在臨床上使用丹參川芎嗪注射液后出現(xiàn)不良反應的患者主要為老年患者，但并沒有直接說明使用丹參川芎嗪注射液的老年患者出現(xiàn)藥物不良反應是由于劑量超標準導致。因此，臨床醫(yī)師在使用丹參川芎嗪注射液時，特別是針對老年患者，應當特別注意，一旦發(fā)生藥物不良反應，應立即停藥，并給予處理。臨床醫(yī)師在使用丹參川芎嗪注射液時，應酌情考慮劑量，因人制宜，具體情況具體分析，這也對臨床醫(yī)師用藥提供了參考，為優(yōu)化臨床治療方案提供借鑒。

3.3 丹參川芎嗪注射液合并用藥關聯(lián)分析 關聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示，常與丹參川芎嗪注射液聯(lián)用的中藥種類主要為活血化瘀劑、祛痰劑以及清熱解毒劑。丹參川芎嗪注射液聯(lián)合西藥中，聯(lián)合應用頻率較多的西藥為抗凝溶栓及抗血小板藥、抗生素類藥、維生素類藥等。關聯(lián)規(guī)則分析顯示，真實世界中丹參川芎嗪注射液治療老年人群聯(lián)合用藥主要包括：1)在活血化瘀劑聯(lián)用的基礎上，常和清熱解毒劑、祛痰劑、補益劑、解表劑、瀉下劑等聯(lián)合使用；2)在抗生素類藥聯(lián)用的基礎上，常與抗凝溶栓及抗血小板藥、抑酸藥和維生素類藥等聯(lián)合使用；3)在抗凝溶栓及抗血小板藥聯(lián)用的基礎上，常與抗生素類藥、維生素類藥、用于心血管疾病的其他藥物等聯(lián)合使用。

本研究結(jié)果顯示真實世界中丹參川芎嗪注射液治療的老年患者常合并有高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、腦梗死、惡性腫瘤等，這些都符合丹參川芎嗪注射液的功效及藥理作用。

3.4 丹參川芎嗪注射液臨床用藥基本符合指南推薦 丹參川芎嗪注射液臨床上常用于心腦血管疾病的治療，臨床上常聯(lián)合活血化瘀劑及抗血小板類藥物使用，臨床療效得到廣泛認可，得到《急性心肌梗死中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識》《丹參川芎嗪注射液臨床應用專家共識》等推薦[3]。在第2版《冠心病合理用藥指南》中，丹參川芎嗪注射液在冠心病治療中的作用也得到廣泛認同。本研究結(jié)果與指南及專家共識一致，同時，本研究是針對使用丹參川芎嗪注射液的老年患者，基于老年人生理功能逐漸衰退以及易受病邪侵害的特點，因此，老年患者使用丹參川芎嗪注射液，在聯(lián)合活血化瘀及抗血小板藥物的同時，有必要結(jié)合清熱解毒劑及抗生素類藥消除感染，聯(lián)合益氣扶正劑及維生素、營養(yǎng)支持藥補充營養(yǎng)。

3.5 本研究的優(yōu)勢與不足 本研究基于HIS真實世界數(shù)據(jù)庫中全國23家三級甲等醫(yī)院12 888例老年患者信息，臨床入院患者信息具有真實性、可靠性，診療過程詳盡，樣本量巨大，為開展真實世界研究提供了科學依據(jù)。

但本研究HIS數(shù)據(jù)庫中存在部分數(shù)據(jù)缺失的情況，在此基礎上的分析，可能導致結(jié)果的偏倚，而且HIS數(shù)據(jù)庫本身不可避免存在混雜、錯誤等問題，且本研究屬于回顧性分析，無法對患者信息進行更深入、更全面地挖掘，基于其本身的局限性，可能導致結(jié)果存在偏倚。

綜上所述，在治療老年患者時，丹參川芎嗪注射液等活血化瘀劑廣泛用于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、腦梗死和惡性腫瘤等疾病，在臨床合并中藥治療時，常與藥理作用相似的藥物聯(lián)合使用，可舒張血管、消除血瘀。但丹參川芎嗪注射液聯(lián)合用藥的安全性、規(guī)范性，還需要進一步深入研究，臨床醫(yī)師在使用丹參川芎嗪注射液時，應詳細了解患者病情，考慮患者的獲益及風險。