功能性消化不良腦-腸-微生態的研究及中醫藥治療進展

毛心勇 倪文超 國 嵩 張 濤 劉 倩 獨思靜 羅夢雪 潘雨煙 蘇曉蘭 楊 洋 魏 瑋

(1 中國中醫科學院望京醫院，北京，100102； 2 北京中醫藥大學東直門醫院，北京，100700； 3 北京中醫藥大學研究生院，北京，100029)

功能性消化不良(Functional Dyspepsia，FD)是指一組起源于胃、十二指腸區域的消化不良癥狀，臨床表現主要包括餐后飽脹感、早飽、上腹痛及上腹部灼燒感等[1]。基于功能性胃腸病羅馬Ⅳ診斷標準(以下簡稱羅馬Ⅳ)，按臨床表現可將FD分為餐后不適綜合征(Postprandial Discomfort Syndrome，PDS)和脘腹痛綜合征(Epigastric Pain Syndrome，EPS)2個亞型[2]。該病具有癥狀多樣，發病率高，反復發作、慢性遷延等特點。FD在普通人群中的患病率達10%左右，給患者帶來較為嚴重的健康影響及經濟負擔。FD發病機制復雜，目前認為其發病與腦-腸互動紊亂相關，并涉及胃腸道微生態、內臟高敏感、胃腸動力異常、神經免疫網絡、精神心理狀態等多種因素[3-4]。西醫尚未形成標準化、規范化的治療方案，以對癥治療為主，包括促動力藥物、抑酸藥、根除幽門螺桿菌藥物、胃底舒張藥物、抗焦慮抑郁藥物等，患者長期服用這些藥物不良反應明顯，且易反復發作，臨床療效有限[5]。而FD也因其臨床癥狀的易反復而成為消化內科中的常見病、難治病。

1 功能性消化不良與“腦-腸-微生態”的研究進展

1.1 FD與“腦-腸互動”的研究現狀 羅馬Ⅳ指出，腦-腸互動(腦-腸軸)紊亂是FD的重要發病機制，其通過影響胃腸道免疫和微生態、神經系統調控等因素導致相關臨床癥狀的產生[6]。腦-腸軸是中樞神經系統(Center Nervous System，CNS)、腸神經系統(Enteric Nervous System，ENS)和自主神經系統(Autonomic Nervous System，ANS)三者之間形成的神經-內分泌-免疫網絡。目前認為，FD的發病機制主要與“腦-腸互動”的紊亂相關，而腦腸間的互動則主要通過神經通路、神經遞質、體液信號分子等因素而得以實現[7]。

迷走神經(Vagus Nerve，VN)是連接CNS與ENS的主要神經通路，參與“腦-腸-微生態”機制和途徑[8]。該神經屬于副交感神經的重要組成部分，由80%傳入神經及20%傳出神經構成。其可通過傳入途徑接收腸道信息，如短鏈脂肪酸等腸道菌群代謝產物，傳入CNS，同時接收中樞神經信號，經由傳出途徑，釋放腎上腺皮質激素(Adreno-cortical Hormone，ACH)，作用于消化道。其中，ACH可作用于胃腸道平滑肌M3R(M3受體)，影響胃腸動力[9]。同時，ACH可作用于腸道黏膜內巨噬細胞上α7煙堿乙酰膽堿受體受體(Alpha7-Acetylcholine Receptor，α7-nAChR)，即通過膽堿能抗炎通路(Cholinergic Anti-inflammatory Pathway，CAP)，影響核因子κB通路，抑制腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α)、白細胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)等炎癥介質釋放，參與調節腸道免疫，并可影響腸黏膜上皮細胞間連接蛋白，如閉合蛋白、閉鎖小帶-1(Zonula Occludens-1，ZO-1)等，在降低黏膜通透性的同時，可能參與調節腸道微生態的組成[10-11]。研究顯示，十二指腸黏膜內存在的低度炎癥可能與FD的發病相關，因此VN不僅能直接參與胃腸動力的調節，并可能通過CAP對FD的發病產生影響。

腦-腸肽(Brain-gut Peptides，BGP)在腦腸互動中也發揮重要作用，主要包括胃腸激素、胃腸神經肽、神經肽3類。這些物質同時分布在腦和胃腸道中，它們作為激素和神經遞質調節胃腸道感覺與運動。在目前已發現的BGP有促生長激素釋放素、膽囊收縮素、胰高血糖素樣肽-1(Glucagon-like Peptide-1，GLP-1)及酪酪肽(Peptide Tyrosine Tyrosine，PYY)等，4者可激活VN傳入途徑，并參與攝食行為負反饋循環的形成[12]。

此外，應激可通過激活下丘腦-垂體-腎上腺皮質(Hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸釋放促腎上腺皮質激素釋放因子(Corticotropin-releasing Factor，CRF)，作用于腸道黏膜肥大細胞上的相應受體，刺激肥大細胞脫顆粒，釋放如TNF-α等炎癥介質，從而導致腸道黏膜屏障損害。如黏膜滲透性的增加，亦會釋放大量如5-羥色胺、前列腺素等介質，進一步激活傳入神經或脊髓背根神經節神經元，導致內臟高敏，參與FD發病過程[13]。同時心理或內臟壓力還可直接抑制VN活性，進而影響胃腸動力及敏感性[14]。

1.2 FD與腸道微生態的研究現狀 腸道微生態對于ENS和CNS的功能具有調節作用，因此被逐漸納入腦-腸軸范疇[15]。腦-腸-微生態軸(Brain-gut-microbiota Axis)這一概念在FD相關研究中漸受重視。此概念在涵蓋了腦、腸、微生態3者間交錯影響的復雜關系的同時，也為研究中醫藥的整體取效機制提供了新視野。

腸道微生物群與FD有密切關系[16]。一方面，腸道菌群激活腸黏膜固有免疫應答引起黏膜通透性的改變，同時激活相關免疫細胞，釋放如TNF-α、IL-1β、IL-6等炎癥介質，通過VN感受傳入通路，激活ENS和CNS的功能，誘發疾病。另一方面，CNS可通過改變腸道內環境、免疫神經網絡、神經信號分子而對腸道菌群產生影響，因此腦-腸-微生態與FD的關系逐步成為研究熱點[17]。其中，腸道黏膜屏障與炎癥反應是連接腸道菌群與機體相互作用的關鍵點，同時也是目前FD發病機制研究中的聚焦點之一。研究顯示，FD患者存在十二指腸黏膜完整性受損，腸黏膜上皮細胞間的緊密連接(如閉合蛋白、ZO-1)、黏著連接(如β-連環素、E-鈣黏合素)、細胞橋粒(如橋粒黏蛋白2)等連接蛋白存在異常表達[18]。同時黏膜存在以肥大細胞、嗜酸性粒細胞數量增多為表現的低度炎癥，且細胞間連接蛋白的表達、黏膜滲透性的增加及低度炎癥的嚴重程度三者間密切相關，提示十二指腸黏膜炎癥及黏膜完整性與FD發病相關。

目前有臨床研究顯示，與健康人群比較，FD患者十二指腸黏膜存在菌群異常情況，且細菌負荷與生命質量負相關，與癥狀嚴重程度正相關，提示腸道微生態可能參與FD的發病[19]。同時，腸道菌群作為中藥干預的潛在作用靶點，也成為中醫藥相關研究領域中的熱點[20]。國內研究發現，應用中藥復方可提高FD模型大鼠糞便中乳酸桿菌、雙歧桿菌表達，推測其可能為改善FD患者胃腸動力的機制之一[21]。

2 中醫藥治療FD特點及研究趨勢

2.1 臨床特點

中醫藥治療FD常用手段主要有中藥和針刺，這2種方法在緩解消化系統癥狀以及伴發的不良精神心理狀態方面有各自特點。臨床研究顯示中藥及中藥復方可通過促進胃腸動力、降低內臟高敏感狀態、調節腸道菌群等多方面改善FD相關癥狀[22-23]。中藥的特色是多靶點協同作用，療效多元化，且不良反應少，較單純應用西藥有一定優勢。針刺療法可以通過刺激穴位來改善患者的神經生物功能，從而改善其臨床癥狀以達到治療目的。該法治療效果確切，且安全、無不良反應，在臨床上已得到了廣泛的認可及應用。

2.1.1 同病異治，異病同治 FD是一個長期慢性病情，而且容易受到各種致病因素如情緒、飲食等生活習慣的影響而反復發作，在治療時應發揮辨證論治的思想，結合不同亞型和不同癥狀分階段辨證治療，做到方隨證變，進一步發揮個體化治療的特色。目前中醫藥治療功能性消化不良的治法主要有健脾和胃、理氣消脹，理氣解郁、和胃降逆，清熱化濕、理氣和中，健脾和胃、溫中散寒，辛開苦降、和胃開痞等，臨床資料表明，中醫藥辨證論治FD的療效確切可靠[24-28]。通過系統評價研究發現，針刺治療FD常用腧穴為足三里、內關、中脘等，最常用經脈為足陽明胃經、足太陽膀胱經、任脈，并且作為FD有效治療手段對PDS和EPS2種亞型均有療效優勢，臨床應用廣泛[29]。

2.1.2 腦腸同調，標本兼治 FD為虛實夾雜、寒熱錯雜之病，治療要兼顧寒熱虛實。預防為主，治療為輔，保養為要，診斷為先，康復為重。中醫藥治療多扶正與祛邪并用，使扶正不留邪，祛邪不傷正。在整體觀念指導下，充分發揮不同方劑和特效中藥的互補性治療作用，可以確保治療FD的療效。通過實驗研究、臨床方藥治療證實中藥通過調節腦-腸軸和BGP緩解FD的臨床癥狀[30-31]。同時研究發現，針刺胃俞募配穴可以通過對腦邊緣系統、胃部感覺矩陣等相關腦區的良性調控而發揮對FD患者胃運動功能的調節作用，這說明中藥和針刺均可以在緩解消化系統癥狀的同時改善患者的情緒或心理不良的狀態[32-35]。

2.1.3 不良反應小，安全性高 FD是典型的慢性心身共病的代表，其病因病理的復雜性以及與精神情緒的密切相關性導致西醫學沒有成熟的專用藥物，而中醫藥可以從消化道癥狀及精神癥狀改變兩方面發揮療效，且不良反應小，適合長期治療。

“寒熱錯雜、虛實夾雜”為FD的基本病機，治療應以“辛開苦降、疏肝理脾”遵法組方，臨床應用半夏瀉心湯為基礎加減；并提出根據疾病的基本病機選方，根據具體證候遣藥加減；同時要充分考慮這類患者心理狀態及情緒的變化對疾病的影響，在施以對癥藥物治療的同時應進行心理疏導，囑患者重視自身生活方式的調整和情緒的管理，即“藥以治病，醫以療心”的治療思路。對于FD這種癥狀多樣、病程漫長的疾病，根據基本病機“守方”治療，才是保證臨床療效的前提，同時又應該根據病情的變化隨證加減。因機制法、以病守方、隨證配伍是中西醫病證結合具體過程中的探索創新，可最大限度發揮中醫藥治療FD的優勢。

2.2 存在的問題

2.2.1 缺乏系統的機制研究 首先，FD的發病機制復雜，而且具有精神心理共病的特點，腦-腸互動與腸道微生態之間的相互作用亟待基礎研究的闡釋。中藥復雜的成分決定了其多靶點治療的優勢，但同時也為其作用機制的研究帶來了挑戰，FD病理機制的復雜性更增加了中藥發揮作用機制的探索難度。目前僅圍繞一些熱點或關鍵機制及相關通路進行點狀研究，而缺乏從不同角度尋找中藥作用的不同靶點的全面整合，分析不同作用途徑之間的內在關聯，系統地闡述FD腦-腸-微生態之間的關系，進而證實中醫藥在不同層面的作用靶點。

2.2.2 臨床研究樣本量小，證據級別不高 針刺治療FD的臨床研究正逐步被國際社會認可，主要因為針刺相對于中藥具有操作簡便、作用機制明確、起效迅速等優勢，所以進行了較規范的、證據等級較高的臨床試驗[35]。中醫藥針對FD治療效果的臨床研究應做到設計合理，方法得當，試驗嚴謹，結果可信。目前中醫藥治療FD療效研究雖然較多，卻普遍質量不高，缺乏多中心、大樣本量的臨床試驗，難以為中醫藥緩解FD消化系統及精神心理癥狀提供確切治療證據。

2.3 研究趨勢 中醫藥治療FD有著自身獨特的臨床療效優勢。大量的臨床實踐證實，中醫的傳統理論與現代人們對疾病的最新認識不謀而合，所以如何運用病理生理的語言解釋傳統中醫理論，如何設計出被普遍認可的適合中醫藥的科研方法是需要長期思考和探索的問題。中醫藥治療FD研究應主要集中在以下3個方面：1)加強臨床試驗設計的針對性、嚴謹性、明確性；2)作用機制研究既要明確關鍵生物標志物，又應探索不同通路之間的內在關聯，做到點面結合；3)中藥處方要優化，堅持辨證論治。

3 總結與展望

FD是典型的消化系統心身疾病，其具有發病率高、與情緒關系密切、易反復發作等特點，機制復雜，導致其雖不影響患者生命，但嚴重影響患者生命質量，且醫療消耗大，給患者和社會帶來了沉重負擔。羅馬Ⅳ雖然是功能性胃腸病的權威指南，但由于不同地域和人群之間存在較大差異，導致其對于FD及其分類診斷的可靠性及安全性受到挑戰。目前來看，精神心理因素在FD發病中的影響日益突出。因此，在FD的防治方面，應該始終堅持對癥治療的同時兼顧患者的精神心理問題，心身同治，防治結合。目前中西醫研究和治療該病均有各自的特點，也存在不同的難點：1)診斷標準欠規范，羅馬Ⅳ的普適性有待考量；2)研究多以臨床經驗總結為主，缺乏統一的證型和療效評價指標；3)缺少嚴謹合理的臨床試驗設計，證據級別低，導致中藥治療該病不能被廣泛認可；4)作用機制的研究多為零散化、片面化，缺少各機制之間的內在關聯，質量不高；5)對近期療效報道多，少有遠期療效及復發率的報道；6)尚沒有公認的能比較全面地模擬FD的動物模型，導致動物實驗的可信度及說服力不足等。

在今后的臨床和科研工作中，應盡快制定并推廣適合中醫藥發展規律的診斷標準、辨證分型、療效評價體系。基于團隊前期工作的總結歸納，我們提出的研究思路是：以傳統中醫脾胃理論為指導，以大量臨床實踐為基礎；設計嚴謹合理的多中心、大樣本臨床試驗，為證實中醫藥療效和安全性提供高級別證據；建立合適的動物模型，并進行中藥藥理作用分析和藥物機制探索；提出新思路或新理論，豐富創新中醫理論和治療方法；開發新制劑和合理的劑型，中藥向產業化轉化。

相信隨著研究的進一步深入和擴展，中醫藥將會在治療包括FD在內的各個疾病領域發揮更大更好的作用。