人參皂苷防治心肌梗死相關(guān)作用機制的研究進展

趙廷堯 徐 燕

上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 200021

心肌梗死（myocardial infarction，MI）發(fā)病率高，是世界范圍內(nèi)患者致死、致殘的主要原因之一，其特征是冠狀動脈遠端短暫或持續(xù)閉塞引起的心肌缺血性壞死，常見癥狀表現(xiàn)為劇烈而持久的胸骨后疼痛，并伴隨心肌細胞凋亡、炎癥反應、心肌纖維化、心臟重構(gòu)等復雜病理過程，可并發(fā)心律失常、休克或心力衰竭，常危及生命[1]。中國MI 患者高達250 萬例[2]，且發(fā)病率和死亡率呈逐漸上升趨勢[3]。中醫(yī)藥防治MI 的歷史悠久，療效顯著[4]，人參作為我國傳統(tǒng)中草藥，最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，具有大補元氣、復脈固脫、補脾益肺、安神益智的功效，是我國中醫(yī)藥歷史寶庫中最有價值的天然藥物之一。人參皂苷是人參中的主要有效成分，是糖苷類化合物，屬三萜類皂苷，包含Ra1、Ra2、Rb1、Rb2、Rb3、Rg1、Rd 等多種單體形式[5]。現(xiàn)代藥理學研究表明，人參皂苷對心血管系統(tǒng)具有良好的保護作用，能抑制心肌細胞肥大和心室肥厚，控制心律失常，抑制心肌細胞凋亡，保護MI[6]。本綜述將從心肌細胞凋亡、炎癥反應、心肌纖維化、心臟血管再新生、心臟重構(gòu)、氧/葡萄糖供應等方面闡述人參皂苷防治MI的相關(guān)作用機制。

1 人參皂苷防治MI 的相關(guān)作用機制

1.1 人參皂苷抑制MI 后心肌細胞損傷和凋亡

細胞凋亡在MI 后心功能不全和結(jié)構(gòu)改變中起重要作用，并參與左室重構(gòu)和心功能障礙的發(fā)展過程，抗凋亡一直是干預MI 的有效方法之一。Chen 等[7]用人參皂苷Rb3干預MI 小鼠模型和H9C2 細胞損傷模型，研究結(jié)果表明人參皂苷Rb3可上調(diào)cpt-1α、AcDL和SIRT3、PPARα，對MI 后心臟功能具有保護作用；此外，PPARα 抑制劑處理H9C2 細胞后，人參皂苷Rb3的干預能保護線粒體膜完整性并增強其抗凋亡的作用。Yan 等[8]在缺氧/缺血條件下體外培養(yǎng)原代新生大鼠心肌細胞，急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）的生物標志物miR-208 的表達上調(diào)，并伴有細胞凋亡，而人參皂苷Rb1的干預可以改善細胞凋亡的現(xiàn)象，保護缺氧/缺血損傷的新生大鼠心肌細胞。再灌注治療被廣泛應用于AMI，但在臨床實踐中經(jīng)常會遇到心臟快速啟動再灌注造成的進一步損傷。Cao等[9]研究顯示人參皂苷Rh3通過調(diào)控p38MAPK 通路，從而抑制caspase-3 參與細胞凋亡，進而顯著改善心肌缺血再灌注模型大鼠的心肌壞死，并下調(diào)心肌組織中caspase-3 的表達水平。Sun 等[10]研究人參皂苷RK3對缺氧-復氧誘導的H9C2 心肌細胞損傷的保護作用及其機制，發(fā)現(xiàn)人參皂苷RK3預處理可提高細胞存活率，降低乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）漏出量，抑制細胞凋亡；人參皂苷RK3通過調(diào)節(jié)AKT/NRF-2/HO-1/MAPK 信號通路對缺氧-復氧誘導的H9C2 心肌細胞損傷和凋亡具有保護作用。因此，人參皂苷RK3對AMI 的臨床診療也具有重要意義。

1.2 人參皂苷抑制MI 后炎癥反應

MI 后，心肌細胞缺血壞死，釋放炎癥因子，產(chǎn)生炎癥反應。炎癥反應與MI 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。一方面，炎癥介質(zhì)的釋放啟動了受損組織的修復[11]；另一方面，炎癥反應持續(xù)誘導心肌細胞基質(zhì)降解和凋亡[12]。MI 后，炎癥調(diào)節(jié)系統(tǒng)被缺血缺氧、誘導心肌細胞凋亡和心肌纖維化等因素激活。為了清除壞死細胞，人體進一步激活炎癥反應，導致心臟功能惡化，如心肌重構(gòu)[12]。因此，抑制MI 后體內(nèi)的炎癥反應是治療MI 的方法之一。Sun 等[13]研究表明人參皂苷Rg3降低血清腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）和LDH 水平，通過激活AMP 活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）介導的自噬作用保護心臟免受異丙腎上腺素誘導的MI 影響，進而減輕心肌損傷，保護心臟功能。Tu 等[14]研究表明人參皂苷Rg3作為SIRT1 的激活劑，通過激活SIRT1 的表達抑制核因子-κB 通路的激活，從而抑制MI 大鼠的炎癥反應。楊偉等[15]研究顯示，通過人參皂苷CK 干預，能顯著降低AMI 小鼠心肌壞死、梗死纖維瘢痕水平，降低血清中炎癥因子腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素（interleukin，IL）-6 的分泌，增加抗炎因子IL-10 的分泌，此機制通過增加調(diào)節(jié)性T 細胞比例，減輕炎癥反應，從而降低MI 后心臟重構(gòu)引發(fā)的損傷。賀欣等[16]研究顯示人參皂苷Rg1能減輕大鼠心肌缺血再灌注損傷，下調(diào)TNF-α、IL-1β 水平，下調(diào)p65 的表達，提示人參皂苷Rg1通過抑制炎癥反應和炎癥信號通路對大鼠心肌缺血再灌注損傷起到保護作用。

1.3 人參皂苷抑制MI 后心肌纖維化

MI 發(fā)生時，心臟成纖維細胞在各種因素刺激作用下轉(zhuǎn)化為成纖維細胞，使心肌纖維化，并生成永久性疤痕組織，心肌間質(zhì)纖維化是由于細胞外基質(zhì)過度沉積而增加心肌壁硬度，導致收縮和舒張功能受損，心室順應性降低，心律失常易感性增加。Li 等[17]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg2能改善MI 后小鼠心功能，抑制膠原纖維沉積。人參皂苷Rg2通過激活血管緊張素Ⅱ誘導的心肌成纖維細胞磷酸化AKT，降低纖維化相關(guān)基因Ⅰ、Ⅲ型膠原和α-SMA 的水平，減輕心肌纖維化，進而改善心功能，預防MI 后心室重構(gòu)。韓凌等[18]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rb3通過調(diào)控Neuregulin-1/ErbB 信號通路降低心肌纖維化的程度，減少MI 的面積，減輕心肌損傷和保護心肌細胞。彭程飛等[19]建立大鼠AMI 模型，進行人參皂苷Rg1干預，結(jié)果顯示人參皂苷Rg1能夠有效抑制大鼠AMI 后心肌纖維化的發(fā)生，其機制是通過促進具有氧感受器作用的缺氧誘導因子-1 的大量表達，從而改善AMI 后缺血梗死區(qū)的缺氧微環(huán)境。

1.4 人參皂苷促進MI 后心臟血管再新生

心肌缺血后的心肌修復過程與血管再生功能密切相關(guān)，缺血區(qū)內(nèi)的血管迅速再生對其預后十分重要。MI 的范圍可反映血管再生情況，MI 面積與血管再生程度呈負相關(guān)。彭程飛等[20]研究顯示，人參皂苷Rg1的干預可顯著提高AMI 模型大鼠心臟新生毛細血管內(nèi)皮細胞的主要標志物CD31 表達，進而促進AMI 后心臟血管再生。陳協(xié)輝等[21]對大鼠AMI 模型研究顯示，人參皂苷Rg1治療能夠有效促進大鼠缺血心肌冠狀動脈側(cè)支血管生成，可動員骨髓干細胞歸巢于缺血心肌，并上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和其受體Flk-1 的表達，促進微血管生成，縮小MI 面積。Yin 等[22]研究人參皂苷Rg1干預MI模型大鼠發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg1可通過激活PI3K/Akt，抑制p38MAPK 表達，進而促使VEGF 表達增加，毛細血管密度增加，促進血管再生、減輕心肌纖維化、改善左心室功能。

1.5 人參皂苷抑制MI 后心臟重構(gòu)

MI 伴隨心臟重構(gòu)，Yu 等[23]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Re能顯著抑制MI 大鼠的心肌損傷，減輕氧化應激，改善心功能，防止MI 導致的左心室擴大。具體機制為人參皂苷Re 通過促進AMPKa 磷酸化，抑制TGF-β1/Smad2/3 信號通路的激活，進而減輕MI 大鼠左心室間質(zhì)纖維化程度，提示人參皂苷Re 可能通過調(diào)節(jié)AMPK/TGF-β1/Smad2/3 信號通路，改善MI 所致的心功能障礙，抑制心室重構(gòu)。此外，人參皂苷Re 還能減輕心功能不全動物模型的心肌損傷，抑制心肌肥厚和心室重構(gòu)，促進梗死后愈合的過程；人參皂苷Re 通過改善異丙腎上腺素或缺血/再灌注誘導的大鼠心臟的抗氧化功能和抑制炎癥細胞浸潤來保護缺血心肌[24-25]。

1.6 人參皂苷促進MI 后氧/葡萄糖的供應

心肌缺血阻斷了心臟的氧/葡萄糖供應，造成細胞膜損傷，并產(chǎn)生早期應激反應，導致能量供應從有氧代謝轉(zhuǎn)變?yōu)闊o氧代謝。膽堿是細胞膜的必需元素，其水平的變化與細胞膜的損傷有關(guān)，膽堿水平已被認為是與AMI 長期風險相關(guān)的新興生物標志物。Jiang 等[26]建立大鼠AMI 模型，進行人參皂苷Rg1和Rb1干預，研究顯示人參皂苷Rg1和Rb1能上調(diào)膽堿和葡萄糖水平。提示人參皂苷Rg1和Rb1可能調(diào)節(jié)細胞膜損傷的早期應激反應，促進糖原分解和糖酵解產(chǎn)生更多的ATP。

2 討論

MI 在中醫(yī)學方面隸屬于“厥心痛”“真心痛”等范疇[27]，《素問·臟氣法時論》記載“心病者，胸中痛，脅支滿，膺背肩甲內(nèi)痛，兩臂內(nèi)痛”，與現(xiàn)代醫(yī)學MI 的臨床癥狀相符[28]。在我國，人參作為中醫(yī)藥被用于防治MI的歷史悠久，著名經(jīng)方麝香保心丸、生脈散、保元湯等在防治MI 的臨床應用中已十分廣泛。且有進一步的研究表明人參中的有效成分——人參皂苷在麝香保心丸[29]、生脈散[30]、保元湯[31]的藥物組成中發(fā)揮了主要的藥理作用，并在大量動物實驗中有效改善了AMI心臟心肌細胞凋亡以及心肌組織的氧化損傷情況。人參皂苷通過多途徑、多靶點防治MI，涉及細胞凋亡、炎癥反應、心肌纖維化、血管再生、心臟重構(gòu)、氧/葡萄糖供應等多種作用機制。目前，人參皂苷的藥理作用具有良好的醫(yī)學應用前景。然而，如何將其更好地應用于MI 的臨床治療，還需要規(guī)范的指南標準及更深層面的探索挖掘，進而為新藥的研發(fā)奠定扎實的基礎(chǔ)。