廣東省藥品經營企業冷鏈驗證現場檢查缺陷項目分析

黃炳生，吳生齊，張 征

（廣東省藥品監督管理局審評認證中心，廣東 廣州 510080）

藥品冷鏈驗證能降低冷藏藥品儲存和運輸過程中的質量安全風險。本研究中分析了2018年至2020年廣東省藥品經營企業冷鏈驗證管理的情況，對《藥品經營質量管理規范》（GSP）跟蹤檢查過程中發現的有關冷鏈驗證的常見問題做了梳理和分類，就冷鏈驗證管理的要求及現場檢查發現的相關問題提出建議，以期為藥品經營企業冷鏈驗證工作的有效開展提供參考，也為藥品經營企業監管及檢查工作中對冷鏈驗證方面的針對性檢查提供借鑒。現報道如下。

1 冷鏈管理藥品定義

冷鏈管理藥品（以下簡稱冷鏈藥品）是指在流通過程中對貯藏、運輸環境有冷藏、冷凍等特殊溫度管理要求的藥品，如疫苗、血液制品等。受藥品成分影響，溫度變化會對藥品質量產生一定影響，儲運溫度過高或過低都可能導致藥效降低或失效，甚至引起嚴重不良反應，對生命健康造成極大影響［1-2］。

2 藥品經營企業冷鏈驗證要求

2.1 標準要求

為確保冷鏈藥品在流通全過程符合冷鏈管理要求，藥品經營企業應按GSP 及其附錄要求對相關儲運設施設備開展校準和驗證工作。藥品經營企業常用的藥品冷鏈儲運設備有冷庫、冷藏車、冷藏箱、保溫箱等，按GSP 要求，以上設備均應在使用前進行驗證，使用一段時間后應定期再次進行驗證。2013年版GSP 極大地推動了藥品冷鏈物流技術和管理方法的發展。2015年6月，原國家食品藥品監督管理總局重新修訂了GSP，從制度管理、人員培養、規范操作、軟硬件等方面加強對冷鏈藥品的管理，如冷鏈藥品需設置與經營范圍相適應的冷庫，配備應急發電機組，自動溫濕度監測、記錄、調控、報警的設備，以及配備運輸車輛、冷藏箱、保溫箱等；另外，增加了與驗證有關的企業質量管理體系文件，進一步提高了冷鏈藥品的質量保證能力。2016年的山東非法疫苗案件后，原國家食品藥品監督管理總局再次修訂了GSP，明確了冷鏈設施設備驗證管理的最新要求。《醫藥產品冷鏈物流溫控設施設備驗證 性能確認技術規范》（GB/ T 34399 — 2017，以下簡稱《規范》）于2018年5月1日起正式實施，規定了醫藥產品冷鏈物流溫控設施設備驗證性能確認的內容、要求和操作要點，對藥品經營企業驗證工作具有指導性意義。

2.2 實施要求

2.2.1 驗證的關鍵要素

1）驗證對象：包括藥品冷庫、冷藏車、冷藏箱、保溫箱及藥品倉庫溫濕度自動監測系統、冷藏車溫濕度自動監測系統。

2）驗證內容：包括使用前驗證、年度定期驗證、極限條件驗證和停用后驗證；對于溫控倉庫和溫控車輛及附屬溫度監測系統的驗證應包括設計確認（DQ）、安裝確認（IQ）、運行確認（OQ）和性能確認（PQ），保溫箱應進行靜態環境溫度模擬測試和動態運輸路線模擬測試。

3）驗證偏差：在驗證過程中，通過分析驗證數據，對設施設備運行或使用中可能存在的偏差進行調整和糾正處理，使相關設施設備及監測系統能符合GSP要求。

4）變更控制：在驗證過程中，對驗證方案的任何修改或出現的任何未預期的變化都應記錄在驗證報告中，分析其對驗證結論的影響程度，必要時應重新編制驗證方案；驗證結束后，對驗證對象的任何更改都應詳細記錄，重大變更須進行再驗證。

5）驗證結果的使用：驗證結果在驗證報告批準后應通知到相關部門；質量管理部門應根據驗證結果采取有效的預防控制措施，降低藥品在儲運過程中可能存在的質量安全風險。

2.2.2 驗證程序

1）成立驗證小組：藥品的冷鏈驗證是一項非常復雜的系統任務，藥品經營企業需對其進行有效評估。目前，法律法規要求對冷鏈藥品實施連續、不斷鏈的冷鏈控制管理，需要企業成立專業的驗證小組進行冷鏈設備和操作流程的管理，確定人員及工作職責。驗證小組成員一般由質量管理部門和儲運部門組成，負責驗證工作的監督與實施。驗證小組組長一般由質量負責人擔任，企業質量負責人對驗證工作進行監督、指導、協調，對驗證過程中建立和形成的驗證控制文件進行審批。驗證實施前，應對各驗證小組人員進行培訓，使其充分理解驗證方案的內容和操作要點。

2）制訂驗證方案：藥品經營企業質量管理等相關部門參照GSP 及其附錄五《驗證管理》的要求和企業制訂的《設備驗證和校準管理制度》，在驗證實施前制訂好驗證方案。驗證方案包括驗證概述、驗證目的、驗證依據、驗證活動的組織機構及職責、驗證對象、驗證項目詳述（驗證標準、驗證規程等）、驗證設備及驗證系統的標準、測點布置、驗證實施日程安排、數據采集要求，以及實施驗證的相關基礎條件。方案經質量管理部門審核和質量負責人批準后方可實施，驗證的實施可委托第三方驗證機構協助完成，也可自行組織完成。

3）驗證工作準備：企業應根據風險評估的結果和GSP 及其附錄五《驗證管理》的要求，對驗證使用的儀器、儀表的性能及驗證小組人員的培訓情況進行確認，以證明設施設備使用條件和有關操作等關鍵要素能得到有效控制。

4）實施驗證：驗證小組要遵循審批的驗證方案，根據驗證對象和驗證項目，合理進行驗證測點安裝，包括均勻性布點，特殊項目布點（作業出入口、風機出/回風口、窗、燈等），特殊位置布點（溫濕度監測系統終端位置、溫控傳感器、風向死角），儲存區域布點，驗證環境布點。驗證數據采集間隔時間應符合GSP 及《規范》要求。按照確定的驗證時限及驗證項目逐一進行數據源的有效采集，保證數據的有效性、連續性和真實性。

5）出具驗證報告：驗證人員需根據驗證實施的實際過程及相關記錄，按照驗證項目逐一對采集的驗證數據進行分析，出具驗證報告。驗證報告包括實施人員、驗證時使用設備對應的經國家計量機構檢驗的校準證書、驗證過程數據匯總、各測試項目數據分析圖表、各測試項目結果分析、驗證結果總體評價和結論、驗證現場實景照片等。驗證報告應詳細說明所驗證設備的性能，包括溫度分布特性、溫控設備的運行參數及使用狀況、溫濕度監測終端位置是否合理、最大開門時限、安全儲存運輸區域、停機保溫時限等內容，給日常操作及應急預案提供技術支持。驗證報告經質量負責人審核和批準后方可生效。

3 現場檢查常見問題

統計廣東省2018年至2020年GSP跟蹤檢查中129家具有冷鏈經營資質的藥品經營企業的現場檢查報告，共發現缺陷項目492條，涉及冷鏈驗證管理方面的缺陷項目37 條（7.52%），主要分布在人員與培訓、設施設備的使用、驗證文件管理、驗證項目等方面。

1）人員與培訓不符合驗證要求：主要表現為藥品經營企業委托第三方驗證機構實施驗證時無質量管理人員參與，未對驗證全過程起到監督作用；質量負責人未審核驗證方案；質量管理部門未確認驗證結果；藥品經營企業未認真審核驗證報告，驗證結果與實際不相符；藥品經營企業未按培訓管理制度要求開展驗證前培訓；第三方檢測機構的驗證工作人員未納入本公司的培訓計劃中，在驗證開始前未對其進行培訓；實際操作人員未參與或不了解驗證［3］。產生的原因可能為藥品經營企業對冷鏈驗證工作不重視，流于形式；由于冷鏈驗證的專業性和技術性較強，部分藥品經營企業的質量管理人員和倉儲人員在驗證管理方面的水平參差不齊，無法真正理解驗證的意義及進行實際操作，導致驗證結果與實際不相符。

2）設施設備的使用未按驗證執行：主要表現為藥品經營企業未對庫房溫濕度傳感器進行定期校準，如冷庫驗證使用的溫度傳感器已過校準有效期，現場檢查未能提供最新的校準證明文件；未根據驗證確定的參數及條件，正確、合理使用相關設施設備，如現場對冷藏車進行超溫測試，當溫濕度測點終端顯示溫度超過8 ℃時現場無聲光報警，指定人員未實時收到報警信息；溫濕度校準證書編碼與藥品經營企業現場設備編碼不一致［4］。產生的原因可能為藥品經營企業未結合自身設施設備的具體情況，擬訂切實可行的驗證方案，整個驗證工作流于形式、敷衍了事［5］；過分依賴于第三方檢測機構進行驗證工作，未參與實際驗證工作，當設施設備出現異常或故障時，無法及時進行調控和解除故障。

3）驗證文件管理不規范：主要表現為驗證方案和驗證報告未經審核和審批，無審核人員簽名；溫濕度監測系統的驗證報告缺少偏差處理、預防措施和實景照片的內容；藥品經營企業驗證結束后未根據驗證確定的參數及條件，重新制訂（修訂）設施設備使用操作規程；驗證文件內容不全，如缺少設備驗證前現場確認記錄等；驗證報告缺少驗證所用溫濕度記錄儀器的計量校準證書復印件、記錄儀采集數據趨勢圖、溫濕度數據列表等一系列原始記錄。產生的原因可能為藥品經營企業未制訂具有指導性和實操性的驗證和校準管理操作文件或文件未明確冷鏈藥品設施設備驗證的方法和步驟，包括驗證實施的原則、方案的制訂、驗證的實施流程、驗證需收集的材料等；企業人員未理解驗證的目的和意義，在實際操作中未嚴格按文件要求執行。

4）驗證項目不完整：主要表現為藥品經營企業驗證使用的保溫箱和冷藏車缺少本地極端天氣下外部環境條件保溫效果的評估；藥品經營企業未按要求對每個保溫箱進行驗證；未測試不同規格蓄冷劑配備使用的條件；未確認保溫箱內溫度自動監測設備放置位置。產生的原因可能為藥品經營企業對設施設備的驗證管理工作重視度不夠，未真正理解驗證的意義，驗證工作流于形式；質量管理人員對驗證的法規和行業標準理解不足，未能在實際操作中起到監督和指導作用。

4 改進措施及建議

4.1 轉變管理理念

冷鏈驗證意識不足是管理存在問題的主要原因。藥品經營企業在實施冷鏈驗證管理時，部分工作人員對冷鏈驗證的內容、操作程序、使用的設施設備等認識不足，無法進行管理制度和管理技術的更新；部分工作人員管理意識不強，專業素養有待提升，崗位意識薄弱，采取的相關管理辦法起不到實質作用。對冷鏈設施設備定期進行驗證，能避免冷鏈藥品在流通過程中“斷鏈”；實施驗證，工作必須端正工作態度，摒棄“流于形式、敷衍了事”的想法，以確保冷鏈藥品的全程無縫隙管理。

4.2 完善冷鏈驗證相關標準規范和法規政策

目前，冷鏈驗證的法律法規和標準規范尚未完善，驗證過程中部分問題未得到重視，如GSP 及《規范》對溫度分布情況的關注主要集中于溫度超標點位，而對溫度合格點位基本上不予分析［6-9］；驗證保溫箱的溫度分布時，僅確認箱內溫度是否超標，不分析溫度均勻性［10-13］。《規范》以所有點位的最高溫和最低溫差值的平均值評價溫度分布的均勻性，操作簡便，但不夠全面和直觀。故要解決藥品冷鏈驗證和冷鏈儲運過程中的盲點，需國家有關部門進一步完善冷鏈驗證的標準規范和法規政策。

4.3 加強驗證人員管理及培訓

由于冷藏藥品的特殊性，對驗證人員的素質要求較高，在日常工作中應加強驗證人員的作業技能培訓和素質教育培訓，提高操作人員的綜合素質。藥品經營企業的企業質量負責人作為藥品質量管理的第一責任人，應做好驗證的監督、指導、協調與審批工作，質量管理部門負責組織倉儲、運輸等部門共同實施驗證工作。藥品經營企業應按《培訓管理制度》要求制訂年度培訓計劃，并開展培訓，使相關人員能正確理解并履行職責，整個培訓工作應做好記錄，并建立檔案。對于第三方驗證機構參與驗證工作的人員，也應制訂相應的培訓計劃，并開展培訓。

4.4 加大冷鏈設施設備的投入、更新和維護力度

藥品冷鏈物流設施設備在使用一定時期后，會不同程度地出現系統老化、制冷效能降低、保溫性能減弱的現象［14］。部分藥品經營企業為節省經營成本，僅配備符合基本要求的設施設備，無論數量還是設備性能都無法滿足實際經營需求，甚至出現冷鏈物流設施設備故障或損壞時繼續使用的情況。設施設備良好才能保障冷鏈藥品的儲運質量，故藥品經營企業應加大藥品儲運設施設備的投入，當設施設備功能失效或損壞時應立即停用，并送交專業維修機構修復；若無法保證設施設備的使用性能，應及時更換冷鏈儲運設施設備，避免對藥品質量造成影響。

4.5 制訂合理、可行的冷鏈驗證制度及程序

部分藥品經營企業制訂的設施設備驗證管理制度或程序與企業實際操作不符，文件對實施驗證工作缺乏制度的指導和約束。藥品經營企業在對冷鏈物流設施設備進行驗證管理時，需依據相應管理制度及程序進行管理，以保證管理工作有序進行。1）制訂的冷鏈驗證制度及程序要符合實際情況，必須明確驗證方案起草、審核、批準、實施部門或崗位的職責、權限等內容；2）驗證實施小組各成員應掌握相關的驗證管理操作，且可熟練應用相關設備；3）要規范相關操作人員的行為，使其嚴謹地進行驗證管理工作，且在日常工作中要保持驗證狀態。

5 小結

藥品的冷鏈驗證是一項相對復雜的系統任務，藥品經營企業要更新管理理念，加強冷鏈驗證管理和人員培訓，加大冷鏈設施設備的投入、更新和維護力度，并結合自身設施設備的具體情況，切實開展驗證工作，整個驗證工作應摒棄流于形式、敷衍了事的做法；國家有關部門應加快完善冷鏈驗證的標準規范和法規政策，進一步規范冷鏈驗證環節的管理。本研究中發現，藥品經營企業在驗證管理方面的缺陷項目占比不高（7.52%），但這并不能說明當前藥品經營企業冷鏈驗證管理的真實水平，其中可能受限于藥品驗證人員的專業知識或檢查水平。在新《藥品管理法》實施的背景下，藥品驗證人員應加強冷鏈管理方面的學習，及時探討檢查中存在的問題，不斷提升個人業務能力，通過檢查提出問題，并有針對性地引導藥品流通企業向更加規范化、科學化、合理化的方向發展。