鮑曼不動桿菌血流感染危險因素分析*

孔文強，周義錄，劉曉冬，張肅川

（四川省自貢市第一人民醫院，四川 自貢 643000）

鮑曼不動桿菌是一種氧化酶陰性的非發酵革蘭陰性球桿菌，是導致呼吸機相關肺炎、血流感染等醫院內感染的主要病原菌［1］。世界衛生組織將耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌（CRAB）列為危害人類健康的耐藥菌之首［2］，其分離率逐年上升，2016年血流分離出的鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率超過了70%［3-4］。血流感染鮑曼不動桿菌導致22%～46%的短期死亡率，多重耐藥鮑曼不動桿菌短期死亡率高達53%～60%。相比于非鮑曼不動桿菌血流感染，平均住院時間或重癥監護病房（ICU）住院時間延長、住院費用升高［5-9］。目前，臨床治療尚無標準方案，尤其對于泛耐藥鮑曼不動桿菌僅能嘗試替加環素或多黏菌素為基礎的聯合用藥方案［10］。本研究中統計了某三級甲等醫院（簡稱某三甲醫院）2015年至2020年鮑曼不動桿菌血流感染患者的死亡率等指標，探討其危險因素，為臨床診治提供參考?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：年齡不低于18 歲；臨床數據完整；住院時間超過24 h；血培養結果為單一細菌感染，且至少出現發熱、寒戰、血壓下降、外周白細胞或中性粒細胞百分比升高1種癥狀或體征［5］。

病例選擇與分組：選取某三甲醫院2015年2月至2020年6月收治的鮑曼不動桿菌血流感染患者40 例，根據30 d預后情況分為死亡組（16例）和存活組（24例），根據耐藥情況分為CRAB 組（28 例）和碳青霉烯類敏感鮑曼不動桿菌（CSAB）組（12 例），按目標治療藥物分為使用替加環素組（8例）和未使用替加環素組（20例）。

1.2 采集數據及定義

采集數據：利用醫院電子病歷信息系統收集患者的基本信息、臨床和實驗室檢查結果、基礎疾病、微生物學數據、入住ICU時間、血流感染前侵入性操作、抗菌藥物暴露、Pitt 菌血癥評分（PBS）、30 d 全因死亡率、經驗性治療方案、目標治療方案。對于住院期間多次血培養鮑曼不動桿菌，僅納入第1次陽性結果數據。

定義：血流感染是指至少1 次血培養陽性，且至少出現發熱、寒戰、血壓下降、外周白細胞或中性粒細胞百分比升高一種癥狀或體征［5］。感染時間是指首次培養出鮑曼不動桿菌的血培養采集時間。侵入性操作是指感染前7 d 內留置中心靜脈導管、動脈導管、輸液港、氣管導管、鼻飼管、外周靜脈導管等，感染前30 d 內手術史［8］。糖皮質激素使用是指接受至少不低于10 mg/d潑尼松（或其他等量糖皮質激素）治療5 d［5-6］。先前抗菌藥物暴露是指感染前14 d內接受抗菌藥物治療至少48 h。經驗性治療是指在藥敏試驗結果返回前的抗菌藥物治療，恰當的經驗性治療需至少使用1種體外敏感的抗菌藥物，用法用量正確，在送血培養后24 h 內使用［11］。30 d 全因死亡率指感染后30 d 內的全因死亡率。采用PBS 評估患者感染嚴重程度，評分不低于4 分時為感染嚴重［12］。目標治療是指根據藥敏試驗結果選用體外敏感的抗菌藥物治療或繼續經驗性治療有效藥物。

1.3 細菌鑒定和藥敏試驗

采用梅里埃Vitek 2 Compact 型全自動細菌鑒定儀進行細菌鑒定及對抗菌藥物的敏感性試驗，根據M100-527文件推薦的標準判斷藥敏試驗結果［13］。多重耐藥是指對在抗菌譜范圍內的3 類或3 類以上抗菌藥物不敏感（包括耐藥和中介）［10］，碳青霉烯類耐藥是指對美羅培南或亞胺培南等任何一種碳青霉烯類抗菌藥物耐藥。

1.4 統計學處理

采用SPSS 26.0 統計學軟件分析。計數資料采用χ2檢驗或Fisher 精確檢驗，計量資料采用t檢驗或秩和檢驗。通過單因素COX 回歸分析鮑曼不動桿菌血流感染患者30 d 死亡的危險因素，通過Logistic 回歸分析CRAB 血流感染的危險因素，通過Kaplan-Meier（簡稱K-M）曲線和時序檢驗比較CRAB組和CSAB組的死亡率。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 鮑曼不動桿菌血流感染30 d 死亡危險因素分析

死亡組和存活組患者分別感染CRAB 16例（100.00%）和12 例（50.00%）；兩組患者在年齡、性別、基礎疾病、侵入性操作、入住ICU 時間、總住院時間方面無顯著差異（P＞0.05），在入住ICU、抗菌藥物暴露、使用糖皮質激素、PBS、膿毒性休克、不恰當經驗性治療方面有顯著差異（P＜0.05）。COX 回歸分析發現，使用糖皮質激素［HR=3.3，95%CI（1.2，9.2），P=0.020］，PBS 高［HR=1.4，95%CI（1.1，1.7），P= 0.002］，膿毒性休克［HR=86.0，95%CI（1.5，5072.8），P=0.030］，不恰當經驗性治療［HR= 8.9，95%CI（1.2，67.4），P= 0.040］為鮑曼不動桿菌血流感染30 d死亡的危險因素。詳見表1。

表1 鮑曼不動桿菌血流感染患者30 d死亡危險因素分析Tab.1 Risk factors of 30 d-mortality of patients with Acinetobacter baumannii bloodstream infection

2.2 CRAB 血流感染危險因素分析

CRAB 組患者死亡16例（57.14%），CSAB 組死亡率為0，差異顯著（P＜0.05）；兩組患者在年齡、性別方面無顯著差異（P＞0.05），在侵入性操作、入住ICU、入住ICU時間、抗菌藥物暴露、使用糖皮質激素、PBS、膿毒性休克、不恰當經驗性治療方面差異顯著（P＜0.05）。Logistic回歸分析顯示，侵入性操作［OR= 19.3，95%CI（1.9，192.8），P= 0.01］，入住ICU［OR= 25.0，95%CI（4.2，147.1），P＜0.01］，入住ICU 時間［OR= 1.1，95%CI（1.0，1.2），P= 0.04］，抗菌藥物暴露［OR= 65.0，95%CI（8.0，526.2），P＜0.01］，PBS 高［OR= 2.1，95%CI（1.3，3.4），P＜0.01］為CRAB 血流感染的危險因素。詳見表2。生存分析顯示，CRAB 組和CSAB 組患者生存率的差異顯著（P= 0.002）。詳見圖1。對治療方案進行分析發現，使用替加環素患者死亡6 例，未使用替加環素患者死亡10 例，無顯著差異（75.00% 比50.00%，P=0.4）。

表2 CRAB血流感染危險因素分析Tab.2 Risk factors of CRAB bloodstream infection

3 討論

鮑曼不動桿菌血流感染死亡率為22%～46%，血流感染多重耐藥鮑曼不動桿菌死亡率超過了50%［5-9，14］。本研究中鮑曼不動桿菌血流感染病死率高達40.00%（16/40），CRAB感染死亡率為57.14%（16/28）。相比于存活組患者，死亡組患者均入住ICU，感染CRAB，患有膿毒性休克，有更長的抗菌藥物暴露史和糖皮質激素使用史、更高的PBS和更多的不恰當經驗性治療。同時，COX 回歸分析結果表明，患者總住院時間長、既往使用糖皮質激素、高PBS、膿毒性休克、不恰當經驗性治療均會增加30 d 全因死亡率，與文獻［7，14 - 17］的報道一致。其他與死亡率相關的危險因素還包括慢性肝病、慢性腎病、腸外營養、中性粒細胞缺乏、使用免疫抑制劑、氣管插管、機械通氣等［14，16］。張銀維等［14］的研究發現，急性生理學和慢性健康狀況評分（APACHE）不低于22分是預測不良預后的最佳截斷值。鑒于血流感染鮑曼不動桿菌病死率高，減少其發生率尤為重要。本研究發現，侵入性操作、入住ICU、入住時間ICU 長和抗菌藥物暴露史、更高的PBS 是感染CRAB 的危險因素，與GUO等［18］的研究結果相似。XU 等［5］和JANG 等［9］研究發現，使用糖皮質激素和質子泵抑制劑、顱內引流、鮑曼不動桿菌定植、心功能衰竭是血流感染的獨立危險因素，控制危險因素可能有助于減少血流感染發生。多重耐藥鮑曼不動桿菌感染也是患者30 d 死亡的危險因素，感染CRAB 明顯提高了在院死亡率，可能由于CRAB 通常為泛耐藥或全耐藥，使經驗性抗菌藥物治療無效，從而提高了死亡率。碳青霉烯類抗菌藥物的廣泛使用提高了多重耐藥鮑曼不動桿菌的發生率，未實施嚴格管理碳青霉烯類抗菌藥物期間多重耐藥鮑曼不動桿菌的發生率是實施嚴格管理期間的2.24 倍［17-18］?？梢姡瑖栏竦目咕幬锕芾碛欣诮档湍退幝?，進而降低死亡率。

目前，泛耐藥鮑曼不動桿菌或CRAB 血流感染尚無最佳治療方案，指南推薦以替加環素或多黏菌素或舒巴坦及舒巴坦合劑為基礎的聯合方案治療［10，19］。本研究中以替加環素為基礎的治療方案對死亡率影響不顯著，可能與樣本量小有關。以替加環素為基礎的聯合方案治療多重耐藥或廣泛耐藥鮑曼不動桿菌感染時，細菌學治愈率更低［20］。治療廣泛耐藥鮑曼不動桿菌血流感染時，與最低抑菌濃度超過2 mg/L 的替加環素聯用多黏菌素相比，多黏菌素聯用碳青霉烯類抗菌藥物會降低14 d 死亡率［21］。以多黏菌素為基礎的治療方案被推薦，相比于多黏菌素單藥治療，多黏菌素聯合舒巴坦/碳青霉烯類抗菌藥物/其他藥物展現出更高的14 d 生存率、細菌學治愈率及更低的在院死亡率［15］。也有研究推薦多黏菌素+替加環素+舒巴坦的三聯方案［20］。而經驗性使用多黏菌素聯合或不聯合碳青霉烯類抗菌藥物治療嚴重CRAB 血流感染不能提高生存率，故應限制多黏菌素在這種情況下的使用［22］。研究發現，多黏菌素聯合利福平有協同殺菌作用［23］。但一項多中心隨機對照試驗結果顯示，多黏菌素聯合利福平未降低嚴重廣泛耐藥鮑曼不動桿菌感染30 d 死亡率，故利福平不應作為臨床常規聯合使用藥物［24］。

本研究存在以下不足：1）回顧性研究可能存在選擇性偏倚；2）為單中心研究，納入樣本量小，應謹慎對待結論；3）未檢測鮑曼不動桿菌耐藥基因型，明確耐藥基因可能有助于臨床治療，需開展后續相關研究；4）醫院未開展多黏菌素和替加環素敏感性鑒定，對于替加環素是否用于鮑曼不動桿菌血流感染，應根據實際耐藥情況選擇。

綜上所述，鮑曼不動桿菌血流感染患者的死亡率高和感染CRAB 明顯提高在院死亡率。既往使用糖皮質激素、高PBS、合并膿毒性休克、不恰當經驗性治療是30 d死亡的危險因素；侵入性操作、入住ICU 且時間長、抗菌藥物暴露史、高PBS是感染CRAB的危險因素。