非結核分枝桿菌肺病診治進展

斯琴 李曉華 馬天嘯

近年來非結核分枝桿菌(NTM)肺病呈快速增多趨勢,其中NTM 肺病的發病率和患病率快速增長,約75%～94%表現為肺部病變,其中鳥分枝桿菌復合群(MAC)和膿腫分枝桿菌復合群(MABC)、堪薩斯分枝桿菌和蟾蜍分枝桿菌感染占NTM 肺病的70%～95%,由于其臨床表現、胸部影像表現酷似結核病,且痰中可發現抗酸桿菌,經常被誤診為肺結核。許多國家的非結核分枝桿菌發病率甚至超過肺結核,肺結核抗結核治療效果不佳的病例中,NTM 肺病占7.1%～32.0%。且其對抗菌藥物具有高度耐藥性。多種藥物治療時間長、不良反應、相互作用等,使NTM 肺病治療復雜化,方案選擇不合理、新藥研發滯后和耐藥等致療效不理想。

1 非結核分枝桿菌

1.1 概述 NTM 系指除結核分枝桿菌復合群(包括結核、牛、非洲、田鼠、山羊、pinnipedii、suricattae 和mungi 分枝桿菌)和麻風分枝桿菌以外的一大類分枝桿菌的總稱。隨著高效液相色譜、聚合酶鏈反應限制性酶譜分析、16SrRNA 基因測序和DNA 同源性研究等新技術的發展,目前共發現鑒定出200 種NTM,其中140 種對人或動物致病,其他60 種具有潛在致病性。NTM 肺病是指人體感染了NTM,并引起相關組織、臟器的病變［1-3］。NTM 廣泛存在于水、土壤、灰塵等自然環境中,人和某些動物均可感染。由于NTM 在自然界的分布受到溫度和濕度等多種因素影響,NTM 的分布具有地域差異。鑒別NTM 感染和發病也很困難,不同的研究中NTM 感染的發生率和患病率有著顯著的不同［1,2］。NTM 肺病增加的原因尚不清楚,可能與實驗室培養技術與方法的改進、臨床醫生對NTM 肺病認識的提高、人口老齡化、免疫抑制人群增多、長期服用抗菌藥物及免疫抑制藥物、環境暴露的增加(如熱水器的廣泛使用以及與淋浴器氣溶膠接觸)以及存在人與人之間的傳播等有一定的關系。NTM 肺病的發病與年齡關系密切,隨著年齡的增高,發病率進一步上升,同時性別的分布也存在差異［4］,NTM 肺病的危險因素包括宿主因素、藥物因素和環境因素。

1.2 發病機制 在NTM 感染開始時,中性粒細胞捕捉并殺滅大部分NTM,剩下的NTM 被巨噬細胞吞噬并在巨噬細胞內生長繁殖,在溶酶體酶的作用下部分NTM 被溶解,其抗原產物及其菌體成分被運送至局部的淋巴結,在此通過一系列途徑激活多種效應細胞釋放多種細胞因子,從而產生CD4+T 細胞等介導的免疫反應和遲發型變態反應。CD4+T 細胞主要分泌干擾素-γ(IFN-γ)和白細胞介素-12(IL-12)等,激活巨噬細胞殺滅NTM［1-3］；而自然殺傷細胞也可通過產生IFN-γ 在NTM 感染早期活化及增強機體的天然與獲得性免疫反應中起重要作用［5］。

1.3 病理變化 NTM 肺病組織學分為4 型：纖維空洞或類結核型、支氣管擴張型、結節型和其他類型(包括肺纖維化、肺氣腫、肺不張等)［2,3］。NTM 肺病的病理組織所見一般包括以淋巴細胞、巨噬細胞浸潤和干酪樣壞死為主的滲出性反應,以類上皮細胞、朗格漢斯細胞性肉芽腫形成為主的增殖性反應以及浸潤相關細胞消退伴有肉芽腫相關細胞萎縮和膠原纖維增生為主的硬化性反應等3 種組織病理變化。

2 診斷及鑒別診斷

NTM 肺病是慢性病,可發生于任何年齡,女性患病率明顯高于男性,老年居多,尤其是絕經期婦女較為常見［4-6］。大多數患者肺部已患有基礎疾病,如慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張癥、囊性肺纖維化、肺塵埃沉著癥、肺結核病、肺氣腫以及肺泡蛋白沉著癥等,部分患者原有脊柱側彎、漏斗胸以及二尖瓣脫垂等,還有可發生在器官移植術后及機械通氣的患者［7-9］。NTM 肺病的臨床表現差異較大,可以長期無明顯癥狀,或僅有咳嗽、咳痰等癥狀；有些患者病情進展較快,出現咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、胸悶、氣喘、盜汗、低熱、乏力、消瘦及萎靡不振等。多數發病緩慢,常表現為慢性肺部疾病的惡化；亦可急性起病［9］。

NTM 肺病的影像學表現多種多樣,且缺乏特異性；影像學主要有2 種類型：纖維空洞型和結節性支氣管擴張型,但兩者的表現可相互重疊。X 線胸片表現以片狀炎性陰影、單發或多發薄壁空洞、纖維硬結灶、軌道征、蜂窩狀陰影等多見,球形病變、胸膜滲出、心包積液等相對少見。病變多累及雙肺上葉尖段和前段、右肺中葉及左肺舌葉。胸部CT 尤其是高分辨率CT 可清楚顯示NTM 肺病的肺部、支氣管、胸膜、淋巴結等病灶。NTM 肺病的CT 多表現為結節影、斑片及小斑片樣實變影、空洞影、支氣管擴張影、樹芽征、磨玻璃影、線狀及纖維條索影、肺氣腫、肺體積縮小等,胸膜肥厚粘連、心包受累、縱隔淋巴結腫大少見,且通常多種病變形態混雜存在［8］。

排除其他肺部疾病后,在確保標本無外源性污染的前提下,符合以下條件之一者可診斷為NTM 肺病：①兩份分開送檢的痰標本NTM 培養陽性并鑒定為同一致病菌,和(或)NTM 分子生物學檢測均為同一致病菌；②支氣管沖洗液或支氣管肺泡灌洗液NTM 培養和(或)分子生物學檢測1 次陽性；③經支氣管鏡或其他途徑肺活組織檢查發現分枝桿菌病組織病理學特征性改變(肉芽腫性炎癥或抗酸染色陽性),并且NTM培養和(或)分子生物學檢測陽性；④經支氣管鏡或其他途徑肺活組織檢查發現分枝桿菌病組織病理學特征性改變(肉芽腫性炎癥或抗酸染色陽性),并且1 次及以上的痰標本、支氣管沖洗液或支氣管肺泡灌洗液中NTM 培養和(或)分子生物學檢測陽性。在無菌種鑒定結果的情況下,NTM 肺病可長期被誤診,臨床應高度警惕。

3 NTM 治療

3.1 治療原則 由于大多數NTM 對常用的抗分枝桿菌藥物耐藥,考慮到其臨床治療效果多不確切以及治療所需費用和藥物不良反應,臨床醫生在決定是否治療時應權衡利弊、綜合判斷。確診的NTM 肺病需要進行抗分枝桿菌治療,尤其是痰抗酸染色陽性和(或)影像學有空洞的NTM 肺病。由于NTM 的耐藥模式因菌種不同而有所差異,所以治療前的分枝桿菌菌種鑒定和藥敏試驗結果十分重要。盡管藥敏試驗結果與臨床療效的相關性目前尚難以確定,但對于已經明確的相關性,如大環內酯類和阿米卡星耐藥與MAC 病和膿腫分枝桿菌病療效相關性、利福平耐藥與堪薩斯分枝桿菌病療效相關性,在制定NTM 肺病化療方案時應根據這些藥物的藥敏試驗結果選用藥物。不同NTM 肺病的用藥種類和療程有所不同。不建議對疑似NTM 肺病進行試驗性治療。對NTM 肺病患者應謹慎采用外科手術治療。需對所有納入NTM 肺病治療的患者積極開展藥物安全性監測和管理,及時發現、處理抗NTM 藥物的不良反應。

3.2 藥物治療 目前已知鏈霉素、阿米卡星、氟喹諾酮類和四環素對慢生長分枝桿菌和快生長分枝桿菌的部分菌株有效。雖然乙胺丁醇是最有效的抗NTM 藥物,但其耐藥率較高,約位42%),而耐多藥NTM(可對5 種或以上耐藥)的出現使治療更加復雜化。因此,英國胸科學會指南建議,對不同種類NTM 應使用不同的藥物組合方案,如利福平、乙胺丁醇和新型大環內酯類(或阿奇霉素)治療MAC 和堪薩斯分枝桿菌肺病,阿米卡星、替加環素、亞胺培南和大環內酯類治療膿腫分枝桿菌肺病。但應注意,MABC 感染對抗生素耐藥程度較高,治療效果比耐多藥結核病更差,但與治療廣泛耐藥結核病效果相當［10］。

近年來出現了多種治療NTM 肺病的不同作用機制和改變用藥途徑的新藥,如氟喹諾酮類、惡唑烷酮類、氨基糖苷類、乙二胺類、新型四環素類、氯法齊明及其吸入制劑的開發,這些藥物為NTM 肺病治療方案的選擇提供了可能。目前的研究結果顯示,莫西沙星、大環內酯類、替加環素、貝達喹啉及氯法齊明、阿米卡星、環丙沙星和ALIS 等聯合吸入療法療效和耐受性較好。但已上市的藥物,如莫西沙星、新型大環內酯類、貝達喹啉、利奈唑胺、氯法齊明、替加環素等對NTM 的不同菌種均具有較好的抗菌活性,但由于NTM肺病療程長,治療藥物均為廣譜抗生素,且常采用多藥聯用,因患者抵抗力低等原因,易誘發二重感染,因此,在治療過程中應密切監測患者情況,提前預防及進行相應的對癥處理。需大量對新藥的聯合治療新方案進行縮短療程、擴大樣本量和擴大適應證的多中心前瞻性隨機對照研究,對藥物的療效、不良反應進行更深入的探討。

此外,增強免疫功能可能是除藥物治療外的重要輔助治療方法,干擾素在NTM 肺病免疫治療中的應用已經取得了較好的效果。有研究發現,NTM 肺病患者血清維生素A 和維生素E 水平顯著降低,且維生素A 缺乏的NTM 肺病患者感染風險增加11 倍［11］,血清硒和鋅也顯著降低［12］,表明維生素和微量元素缺乏與NTM 感染有相關性,提示營養支持可能發揮一定的治療作用,值得進一步深入研究。

4 小結

雖然NTM 肺病被認為是一種罕見的疾病,越來越多的NTM 在臨床實踐中被鑒定。NTM 肺病的治療存在許多不確定性,包括其流行病學、診斷、治療和預防。治療方案向基于指南的治療轉變是迫切需要的。改進和擴大基于指南的治療選擇信息可能會導致更有效的治療選擇,并有助于避免疾病的快速進展。因此,適當的基于指南的NTM 肺病治療既可以降低死亡率,也可以降低成本。由于NTM 肺病的復雜性質和多學科護理的需求,提供基于指導的最佳護理所需的資源增加可能是具有挑戰性的。