結直腸腺瘤發生相關危險因素的研究現狀

許捷鴻 杜凌

結直腸癌(colorectal cancer,CRC)是臨床最為常見的惡性腫瘤之一,全球范圍內其新發病例數和死亡病例數分別位于所有惡性腫瘤的第3 位和第2 位［1］。調查數據顯示,2018 年我國結直腸癌發病率在全部惡性腫瘤中居第3 位,死亡率居第5 位,且多數確診時已屬于中晚期［2］。結直腸癌大多遵循“腺瘤-癌”的序貫發生模式,從癌前病變進展到癌一般需要5～10 年［3］。該時間窗為結直腸癌的預防和早期診斷提供了有利的時機,通過對結直腸腺瘤的早診早治可以有效降低結直腸癌的發生率,而分析其相關危險因素,篩查出高危人群,對早期發現結直腸腺瘤,提高早診早治率具有重要意義。現就結直腸腺瘤發生相關危險因素的研究現狀作一綜述。

1 家族遺傳因素

結直腸腺瘤的發生與家族遺傳史有著密切的聯系。直系親屬患有結直腸腺瘤或結直腸癌的患者發生結直腸腺瘤風險更高,對于這些人群可定期結直腸鏡篩查結直腸腺瘤［4,5］。家族性腺瘤性息肉病(FAP)是一種常染色體顯性遺傳病,發病較早,主要表現為幾十到上千個結直腸腺瘤［6,7］,其發病機制是位于5q21 號染色體上APC 基因發生了突變［8］,屬于染色體不穩定,此外KRAS、TP53 等基因的突變可導致wnt/β-catenin通路過度激活,使細胞增殖過程中失去調控,導致腺瘤發生及進展［9］。因此,家族遺傳因素在結直腸腺瘤發生發展至結直腸癌過程中具有重要作用,如能通過早期分子生物學診斷、結合家族結直腸癌史,早期、定期進行結直腸鏡檢查,將大大提高結直腸腺瘤的早期發現及早診早治,很大可能避免進一步發展為結直腸癌。

2 年齡、性別與種族差異

年齡增加伴隨著結直腸腺瘤的發病風險增加,提示年齡是結直腸腺瘤的危險因素之一。吳柳拉［10］的研究表明結直腸腺瘤的檢出率隨著年齡增長明顯增高。鄭景妹等［11］的研究表明,高級別異型增生的腺瘤比例也隨著年齡的增長明顯提高。因此,我國最新的早期結腸癌篩查指南提出,對于無消化道癥狀的人群,結直腸癌篩查年齡可放寬至40 歲。邢潔等［12］的研究除發現患者年齡增長是結直腸腺瘤的危險因素外,還發現男性較女性更容易發生結直腸腺瘤。Park 等［13］的研究也發現,相比于女性,男性更易患結直腸腺瘤,這可能與女性體內雌激素的保護作用有關。結直腸腺瘤發病除與性別年齡有關,還跟種族有關,如Lieberman 等［14］對327785 人次的結腸鏡檢查結果的研究分析發現結直腸腺瘤發病率隨年齡的增長而升高,男性相較于女性更易罹患結直腸腺瘤,與前述報道基本一致,此外這些來自于美國84 個消化內鏡中心跨度11 年的數據還顯示,非洲裔黑色人種結直腸腺瘤的發病率較白色人種高,而非西班牙族裔的結直腸腺瘤發病率較西班牙裔高。因此,年齡、性別、種族因素也是結直腸腺瘤篩查過程中不可忽略的危險因素。

3 不良生活習慣與飲食因素

吸煙是目前公認的引起結直腸腺瘤及結直腸癌的危險因素［15］,研究表明,吸煙與結直腸腺瘤存在相關性［16］,吸煙增加結直腸腺瘤發生風險,其機制可能與吸煙導致氧化應激和DNA 損傷,產生各種致癌物,作用于大腸黏膜誘發基因突變有關［17-19］。此外,飲酒也可能誘發結腸腺瘤的發生［20］,其影響腺瘤形成的機制尚不清楚,可能與營養缺乏(包括葉酸缺乏)、乙醛的作用導致前致癌物質的激活以及通過細胞色素P-450 2E1 誘導活性氧的產生、異常的DNA 甲基化、免疫系統抑制等有關［21,22］。低蛋白飲食、增加新鮮瓜果蔬菜的攝入、持續規律的鍛煉等可減少結直腸息肉的發生率［23,24］。而紅肉和經過加工的肉制品可能產生更多的致癌物質,大量攝入可能誘發基因突變,促使結直腸黏膜異常增殖形成結直腸腺瘤［25,26］。

4 代謝相關因素

研究表明,結直腸腺瘤與血糖、高血壓、腹型肥胖、血脂等代謝因素相關。王錦波等［27］研究發現大腸息肉合并糖尿病患者,其結直腸腺瘤的發生率高于非糖尿病患者。李薇等［28］的研究也發現糖尿病患者結直腸腺瘤發生率增加。有一項研究將1771 例結直腸腺瘤患者與4667 名健康人群(無結直腸息肉、腺瘤)采用多元回歸模型評價結直腸腺瘤的危險因素,發現腹型肥胖、高甘油三酯水平、高血壓、糖耐量減低及胰島素抵抗等為結直腸腺瘤的獨立風險因素［29］。此外,研究還發現血脂不同成分水平的升高對結腸腺瘤的作用也不完全相同：如甘油三酯、總膽固醇水平升高與結直腸腺瘤的發生呈正相關,與此不同的是,血清高密度脂蛋白水平與結直腸腺瘤的發生卻是呈負相關的關系［30］。還有研究表明血清甘油三酯升高與結腸腺瘤的發病存在必然關系［31］,結腸管狀腺瘤患者的總膽固醇和甘油三酯水平明顯升高［32］,上述這些研究進一步提示了結直腸腺瘤的篩查應注意收集人群是否合并有糖尿病、高血壓、腹型肥胖、高血脂等代謝相關疾病,以提高結直腸腺瘤發現率,對結直腸腺瘤早診早治具有重要意義。

5 腸道微生態

現有研究認為,腸道菌群與結直腸腺瘤、結直腸癌密切相關［33］。研究發現結直腸腺瘤患者腸道菌群中克雷伯桿菌屬、梭桿菌屬的相對豐度升高［34］,而乳酸桿菌、雙歧桿菌減少［35］。結直腸腺瘤患者糞便涂片格蘭陰性桿菌比例也較正常明顯增多［36］。研究還表明糞腸球菌、嗜酸乳桿菌等腸道微生態中的菌群可能參與了“腺瘤-癌”過程中的早期啟動階段［37］。而在一項基礎研究中通過向無菌小鼠分別移植健康人、結腸腫瘤患者糞菌,構建結直腸腺瘤-腺癌模型,研究結果發現腫瘤形成的易感性與菌群結構關系密切,菌群結構一定程度上可決定腫瘤形成［37］。因此,腸道菌群分析可評估罹患結直腸腺瘤的風險,可為臨床治療提供指導意見。

6 腸道炎癥

長期慢性炎癥反應刺激腸道黏膜,可引起黏膜的慢性損傷,導致胃腸道黏膜屏障的破壞,也是導致結直腸腺瘤發生發展的危險因素,而超敏C 反應蛋白(hs-CRP)是腸道炎癥的監測指標之一,吳禮浩等［38］研究發現大腸腺瘤組hs-CRP 明顯增高,多因素Logisitc回歸分析結果提示年齡＞50 歲及hs-CRP 增高與結直腸腺瘤明顯相關。潰瘍性結直腸炎是結直腸癌的高危因素,有研究認為炎癥性腸病發生結直腸腺瘤相對減少［39］,但也有研究認為潰瘍性結腸炎診斷時年齡較大和疾病持續時間較長是大腸腺瘤發展的獨立危險因素［40］,該研究共納入403 例患者,中位隨訪期間為6.3 年,在47 例患者中發現74 例腺瘤(占11.7%)和3 例大腸癌,而且發現從診斷潰瘍性結腸炎后的第10、20、30、40 年結直腸腺瘤的累積風險分別為4.7%、16.7%、23.6%、34.4%,自首次發現腺瘤以來的5、10、15 年,發展為異時性結直腸腺瘤的累積風險分別為66.7%、87.9%、90.9%,顯示長期慢性炎癥刺激是結直腸腺瘤發生的危險因素。

7 小結

結直腸癌發生途徑主要是腺瘤途徑,因此防治結直腸腺瘤即是預防結直腸癌。近年來結直腸腺瘤發病率和復發率呈逐年升高趨勢,而結直腸腺瘤早期多無癥狀,臨床表現也無特異性,早期難以發現。本文綜述了與其發展相關的危險因素,家族遺傳史、性別、年齡及種族差異、腸道菌群失調、腸道炎癥以及不良生活習慣均與結直腸腺瘤密切相關。對于存在這些風險因素的患者應進一步結腸鏡檢查,盡早篩查出結直腸腺瘤并及時治療,阻斷其進展,從而降低結直腸癌的發生。