依維莫司臨床應用及治療藥物監測研究進展*

劉云霞，宮先衛，張 文，郭 楠，楊 潔

（山東第一醫科大學附屬省立醫院，山東 濟南 250021）

依維莫司又稱40-O-（2-羥乙基）-雷帕霉素，是西羅莫司（雷帕霉素，大環內酯類抗生素）的一種半合成衍生物，為哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑［1］。與西羅莫司相比，依維莫司因化學修飾簡單而具有較好的穩定性和水溶性［2］，但其血藥濃度安全范圍較窄，個體間的藥物代謝動力學差異較大，易受其他藥物或食物成分的影響，在與其他藥物聯用時需進行治療藥物監測以便調節用藥劑量［3-4］。在此，計算機檢索PubMed，中國期刊全文數據庫、萬方數據庫自建庫至2021年的相關文獻，對依維莫司臨床應用及治療藥物監測（TDM）的研究進展作一簡要概述。

1 作用機制及臨床應用

mTOR是絲氨酸/蘇氨酸激酶，是參與細胞新陳代謝、生長、增殖、血管生成等過程的重要物質［5］。依維莫司的免疫調節作用機制為，在胞漿中與免疫親和蛋白FK結合蛋白-12（FKBP-12）形成復合物并與mTOR結合，抑制后者激活。因此，通過與mTOR結合，抑制mTOR活性，使p70S6激酶磷酸化而失活，從而抑制白細胞介素（IL）-2的生成和T細胞的增殖，發揮免疫抑制作用［6］。依維莫司抗腫瘤作用機制為，細胞內的雷帕霉素首先與FKBP-12結合形成復合物，與mTORC1結合抑制其活性，使細胞周期停滯在G1期，并促使腫瘤細胞凋亡；有研究報道其通過Ras/MEK/ERK途徑的非AKT依賴性通路，也可激活mTOR而發揮抗腫瘤作用［7］。在內分泌耐藥乳腺癌患者中還可觀察到AKT異?；罨騊TEN表達缺失，導致PI3K/AKT/mTOR信號通路的異常激活，從而出現異常腫瘤增殖。依維莫司能通過阻斷PI3K/AKT/mTOR通路，逆轉內分泌耐藥，達到治療乳腺癌的作用［8-10］。

依維莫司已于2019年進入《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》（簡稱《醫保目錄》），是目前唯一上市的口服mTOR抑制劑，在國際上已被批準用于治療晚期腎細胞癌（RCC）、晚期胰腺神經內分泌腫瘤（pNET）、結節性硬化癥相關的室管膜下巨細胞星形細胞瘤（SEGA）及腎血管平滑肌脂肪瘤（TSC-AML）、絕經后雌激素受體陽性/Her2陰性晚期乳腺癌等腫瘤；此外，依維莫司還以不同商品名注冊用于預防器官移植排斥反應［11］。

2 藥物代謝動力學特點

依維莫司口服給藥后被機體迅速吸收，達峰時間（tmax）為1.3～1.8 h［12］。對于穩定的腎移植患者，一次給藥劑量分別為2.5 mg和1.0 mg時，峰濃度（Cmax）分別為（45±21）μg/L和（13.8±3.1）μg/L，藥物在體內達穩態時間為4～7 d，藥物消除半衰期（t1/2β）為18～32 h［2］。因此，依維莫司通常的給藥頻次為每日2次［13］。依維莫司主要由CYP3A4、CYP3A5、CYP2C8經腸道和肝臟代謝，98%以代謝物形式經膽汁排出，僅2%以原形經尿液排出。其在血液中主要有羥基依維莫司、二羥基依維莫司、脫甲基依維莫司及開環形式的依維莫司等4種代謝產物。給藥后，所有代謝產物可快速達到Cmax，tmax為1.2～2.0 h（依維莫司tmax=1.5 h）［12］。

依維莫司是CYP3A4和p-糖蛋白（p-gp）的底物及中效抑制劑，CYP3A4抑制劑、誘導劑和p-gp的抑制劑均會影響其藥物代謝動力學性質。依維莫司與強效酶抑制劑聯用時，清除率降低，血藥濃度增加。如與強效CYP3A4抑制劑酮康唑聯用時，依維莫司的Cmax由（15±4）ng/mL升至（59±13）ng/mL，藥-時曲線下面積（A U C）由（90±23）ng·h/mL升至（1 324±232）ng·h/mL，t1/2由（30±4）h升至（56±5）h［14］。與中度CYP3A4抑制劑紅霉素、維拉帕米和環孢素聯用時，可分別使依維莫司的A U C增加4.4倍、3.5倍和2.7倍。阿托伐他汀為弱的CYP3A4抑制劑，對依維莫司的AU C無明顯影響［15］。當依維莫司與CYP3A4的強誘導性藥物利福平聯用時，其清除率升高，血藥濃度水平降低。

一項針對42名RCC患者谷濃度（Cmin）的研究結果顯示，在獲取的113份依維莫司血藥濃度中，Cmin的中位值為14.1 ng/mL（2.6～91.5 ng/mL），中位隨訪時間為25.9個月。該研究中，14例患者的血藥濃度高于中位值，8例低于中位值，證實了患者間的依維莫司血藥濃度存在差異，強調有必要在未來臨床試驗中前瞻性地納入依維莫司TDM［16］。

3 藥物濃度與有效性的相關性

依維莫司用于器官移植時，推薦劑量為0.75 mg、每日2次［6］。依維莫司的Cmin和A U C有較好的相關性，故Cmin可作為提高臨床療效的監測依據［2］。依維莫司在與其他免疫抑制藥物（如鈣調神經磷酸酶抑制劑和糖皮質激素）聯用時，一般Cmin應維持在3～8 ng/mL［17-18］，不使用鈣調神經磷酸酶抑制劑時應維持在6～10 ng/mL［6，12，19-22］。肝、腎和心臟移植患者的推薦Cmin為3～8 ng/mL［23］。

一般情況下，腫瘤患者依維莫司的Cmin是器官移植患者的5～10倍［20］。有研究報道，依維莫司的血藥濃度與抗腫瘤作用直接相關［20，22］。依維莫司用于治療晚期RCC、晚期pNET、TSC-AML時藥品說明書中的推薦劑量為10 mg、每日1次，使用依維莫司治療且Cmin為10～35 ng/mL的pNET患者與Cmin為0～10 ng/mL的患者比較，前者的無進展生存期（PFS）更長。DEPPENWEILER等［20］的研究顯示，對于接受依維莫司治療的乳腺癌（22例）、腎癌（10例）和神經內分泌瘤（2例）患者依維莫司Cmin為11.9～26.3 ng/mL可延長PFS并降低毒性風險［20］。

治療結節性硬化癥相關的SEGA時，依維莫司初始劑量隨著患者體表面積（BSA）的不同而有所差異。BSA為0.5～1.2 m2，1.3～2.1 m2，≥2.2 m2時，初始劑量分別為2.5，5.0，7.5 mg/d，建議依維莫司Cmin應控制在5～15 ng/mL［19］。如果Cmin＜5 ng/mL，或＞15 ng/mL，按2.5 mg的幅度增加或降低日劑量。

4 藥物濃度與不良事件的關聯性

依維莫司報告的主要不良事件有口腔炎、皮疹、乏力、腹瀉、食欲下降、惡心、非感染性肺炎、高血糖、高脂血癥、貧血等。其中嚴重不良事件（≥3級）包括高血糖癥、口腔炎、貧血和腹瀉［24-27］。一項針對動物和人類的研究亦表明，依維莫司的免疫抑制作用及不良事件發生的嚴重程度與其血藥濃度有關［1］。VAN GELDER等［23］的研究結果顯示，依維莫司Cmin＜3 ng/mL，3.5～7.7 ng/mL，≥7.8 ng/mL時，分別有32%，14%～19%，9%的患者發生急性排斥反應。

NOGUCHI等［21］的研究表明，日本患者肺不良事件的發生風險與依維莫司血藥濃度相關，COX回歸和Kaplan-Meier分析結果顯示，Cmin＞30 ng/mL時肺不良事件發生率明顯高于Cmin為10～30 ng/mL和＜10 ng/mL時。RAVAUD等［22］的研究報道了依維莫司Cmin升高與嚴重不良事件發生相關［22］，依維莫司血藥濃度中位值為15.3 ng/mL及＞15.3 ng/mL的患者中，分別發生所有級別的不良事件3例（60.00%）及5例（100.00%），其中3級或4級不良事件分別有2例（40.00%）及3例（60.00%）。

DEPPENWEILER等［20］的 研 究 發現，依 維 莫司Cmin＞26.3 ng/mL時，毒性風險增加4倍［H R=4.12，95%C I（1.48，11.5），P=0.007］，依維莫司Cmin＜11.9 ng/mL時，疾病進展風險增加3倍［H R=3.2，95%CI（1.33，7.81），P=0.001］。故有必要在使用依維莫司時進行治療藥物監測，以保證其Cmin在安全范圍內［19］。此外，據報道依維莫司血藥濃度受藥物相互作用的影響［28］，在部分聯合用藥情況下，依維莫司TDM在預測不良事件的發生方面具有必要性。

5 血藥濃度監測方法與現狀

依維莫司血藥濃度測定常用方法是高效液相色譜串聯質譜（HPLC-MS/MS）法、乳膠凝集濁度免疫分析（LTIA）法或電化學發光免疫分析（ECLIA）法、化學發光磁性微粒免疫分析（CMIA）法、高度特異性的微球系統（QMS）。然而，采用LTIA測定的依維莫司血藥濃度低于HPLC-MS/MS，可能比真實濃度低1.7 ng/mL［6，29］；而采用ECLIA測定的依維莫司濃度高于HPLC-MS/MS［30-31］。CAPONE等［32］對85例患者的血液樣本分別用2種方法測定依維莫司血藥濃度，Passing-Bablok回歸分析表明，盡管2種技術得到的結果顯著相關，但CMIA與QMS測定的依維莫司血藥濃度均受系統誤差和比例誤差的影響。因此，依維莫司血藥濃度監測最常用的方法仍是HPLC-MS/MS法。該方法雖復雜，但一旦建立，操作簡單、快速、測定時間較短，所需血液樣本量少（100μL），靈敏度高（定量限0.25 ng/mL），檢測能力、選擇性、精密度和準確性高。故指南建議HPLCMS/MS法為測定依維莫司血藥濃度的首選方法［6，33］及“金標準”［34］。

免疫檢測法所需專業技術少，一些實驗室便用其代替色譜法，但免疫檢測法結果顯示與依維莫司代謝物存在交叉反應性，且與單一代謝物的交叉反應結果也有所不同。這些問題的存在，導致在實驗室使用不同免疫檢測法測定依維莫司血藥濃度時，結果缺乏一致性［23］。同時，以“everolimus”“TDM”為檢索詞從PubMed數據庫中檢出近5年的20余篇文獻可看出，依維莫司TDM方法主要有免疫檢測法和色譜法，但免疫檢測法具有交叉免疫性，故仍需采用色譜法進行標準化。以“依維莫司”“血藥濃度監測”為檢索詞從中國期刊全文數據庫、萬方數據庫中檢出近10年的文獻僅3篇。其原因可能是，首先，國內大多采用HPLC-MS/MS法進行TDM，需要較高的專業水平，很多醫療機構無法進行；其次，臨床患者在使用依維莫司時因其治療窗窄，可能會出現嚴重藥品不良反應，由于無法常規開展治療藥物監測，臨床醫師會考慮換藥，造成對依維莫司的臨床應用和相關研究較少。

6 展望

依維莫司作為目前唯一已上市的口服mTOR抑制劑，在預防器官移植排斥反應、治療各種類型的腫瘤和結節性硬化癥相關腫瘤方面的應用越來越廣泛，具有較好的發展前景。但其血藥濃度范圍較窄，易引起藥物代謝動力學參數的改變，從而導致嚴重藥品不良反應。本研究結果顯示，無論是在臨床試驗中前瞻性地納入血藥濃度監測，還是在實際治療中進行常規血藥濃度監測，均對提升依維莫司的治療效果、降低毒副反應具有重要意義。但現在受患者自身、監測方法和藥學服務能力等因素影響，僅能參考有限的文獻初步確定出依維莫司Cmin與毒性和療效相關的范圍，未能準確得出具體的血藥濃度值指導臨床用藥。在真實世界中加強研究監測，得到更多、更新的量效數據，可為依維莫司的使用提供參考。