自擬鱉甲軟肝湯聯合化療治療原發性肝癌臨床評價*

張長征，苗秀英，宋來成

（安徽中醫藥大學附屬太和縣中醫院，安徽 阜陽 236600）

目前，以FOLFOX方案為代表的化學治療在晚期肝細胞癌的系統治療中仍占有重要地位，FOLFOX方案以奧沙利鉑、氟尿嘧啶、亞葉酸鈣為主要藥物，經大量臨床應用證實，已發展為肝癌的一線化療方案，但長期應用會導致對患者病灶腫瘤細胞的控制力下降［1-2］。鱉甲軟肝湯具有良好的活血化瘀、消痞祛癥功效，既往在肝癌、肝炎等肝臟實質損傷性疾病的治療中效果顯著［3］。基于此，本研究中探討了鱉甲軟肝湯聯合化療治療原發性肝癌的臨床療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《原發性肝癌診療規范》中的相關診斷標準［4］并經組織病理活檢確診；腫瘤TNM分期為Ⅱ期或Ⅲ期；對本研究擬用藥物無禁忌證；能完成整個治療過程；未行手術及局部治療；基礎資料、臨床檢測數據完整。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬簽署知情同意書。

排除標準：入組前已接受其他治療藥物干預；肝癌終末期；預計生存周期＜3個月；未嚴格執行治療方案。

病例選擇與分組：選取醫院2016年6月至2019年6月收治的原發性肝癌患者180例，根據治療方案的不同分為觀察組（95例）和對照組（85例）。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups

1.2 方法

兩組患者均按FOLFOX化療方案，行常規肝癌化療：注射用奧沙利鉑（江蘇奧賽康藥業股份有限公司，國藥準字H20064296，規格為每瓶50 mg）加入5%葡萄糖注射液500 mL靜脈滴注，給藥劑量為85 mg/m2，第1天；注射用氟尿嘧啶（山西普德藥業有限公司，國藥準字H20051627，規格為每支0.5 g）加入氯化鈉注射液500 mL靜脈滴注，給藥劑量為400 mg/m2，第1天和第2天，再以600 mg/m2持續靜脈滴注22 h；注射用亞葉酸鈣（北京雙鷺藥業股份有限公司，國藥準字H20043776，規格為每瓶50 mg）加入氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注，給藥劑量為200 mg/m2，第1天和第2天。觀察組患者加予鱉甲軟肝湯治療，組方為鱉甲20 g，當歸、黨參各15 g，莪術、黃芪、三七、連翹、紫河車各10 g，甘草5 g，每日1劑，水煎煮，得藥湯約200 mL，于早晚分次服用。兩組患者均以2周為1個周期，連續治療3個周期。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：評估治療前后患者的腹痛、腹脹、納呆、乏力等中醫證候，按病變程度分為無、輕、中、重4個等級，分別計0，1，3，5分；采集患者治療前后的空腹靜脈血各約3 mL，5 000 r/min離心10 min，分離，得血清，采用全自動生化分析儀檢測丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、總膽紅素（TBiL）水平；采用酶聯免疫吸附（ELISA）法、以上述血清為樣本，以酶聯免疫分析儀檢測波形蛋白（VIM）、高爾基體跨膜糖蛋白73（GP-73）、GATA鋅指轉錄因子6（GATA6）水平。檢測試劑盒均購自美國Sigma-Aldrich公司，嚴格按試劑盒說明書操作。

療效判定［5］：完全緩解（CR），持續4周內病灶完全消失；部分緩解（PR），4周內病灶體積縮小50%；穩定（SD），4周內病灶縮小不超過50%或增大不超過25%；進展（PD），病灶無減小，且病灶增大體積超過25%。客觀緩解（OR）=CR+PR；疾病控制（DC）=CR+PR+SD。

安全性：觀察患者治療期間惡心嘔吐、腹瀉、消化道出血、肝功能損傷等不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

2 結果

結果見表2至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%）］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%）］

表3 兩組患者肝癌血清標志物水平比較（±s）Tab.3 Comparison of serum markers between the two groups（X±s）

表3 兩組患者肝癌血清標志物水平比較（±s）Tab.3 Comparison of serum markers between the two groups（X±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。表4及表5同。Note：Compared with those before treatment，P＜0.05（for Tab.3-5）.

組別觀察組（n=95）對照組（n=85）t值P值VIM（pg/L）治療前145.23±16.28 143.78±17.83 0.465 0.643治療后81.27±8.12*87.90±9.02*4.232 0.000 GP-73（ng/mL）治療前31.10±5.34 30.26±5.90 0.818 0.415治療后15.11±4.39*21.07±5.07*6.884 0.000 GATA6（ng/L）治療前106.12±9.39 107.64±9.31 0.890 0.375治療后57.22±6.27*63.62±7.23*5.180 0.000

表6 兩組患者不良反應發生情況比較［例（%）］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%）］

3 討論

FOLFOX化療方案是由氟尿嘧啶、奧沙利鉑、亞葉酸鈣組成的多藥聯合化療方案，為美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南和中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南明確推薦應用于中晚期肝癌患者的一線治療方案。氟尿嘧啶可干擾腫瘤細胞DNA的合成，從而抑制其增殖；亞葉酸鈣為常用的化療輔助藥物，通常與氟尿嘧啶合用以增強氟尿嘧啶的抗腫瘤效果；奧沙利鉑的抗腫瘤活性強于順鉑，可抑制腫瘤細胞的增殖，且對腫瘤細胞的細胞膜也有一定的破壞作用［6-7］。但上述藥物均為細胞毒類藥物，長時間應用毒性大且會導致患者耐受程度降低。

中醫將肝癌歸屬為“癥瘕”“癌病”“肝積”等病變范疇，患者因正氣內虛、外感邪毒等導致臟腑功能失調，七情內傷，飲食失調，并伴有脾胃素虛之癥。病機以脾胃氣虛、肝腎陰虛為本，氣滯血瘀、濕熱毒聚為標，屬本虛標實之證。因此，中醫治療應以疏肝解郁、益氣補血、解毒養陰、軟堅散結、健脾消積等為主要原則［8-9］。本研究中，與對照組比較，觀察組臨床療效明顯提升，表明加用鱉甲軟肝湯能進一步提高療效。鱉甲軟肝湯組方中，鱉甲滋陰潛陽、退熱除蒸、軟堅散結，當歸、黨參益氣活血、補脾益氣，莪術破血行氣、消積止痛，黃芪益氣養陰、滋補肝腎，三七、連翹清熱解毒、行氣活血、散結消腫，紫河車可益氣安神、補精解毒，甘草理氣和中并調和諸藥，全方配伍合理，共奏軟堅散結、化瘀解毒、益氣養血之功效，對原發性肝癌的療效明顯［10］。因此，觀察組患者治療后各中醫證候積分均明顯低于對照組。觀察組患者治療后的各項肝功能指標均明顯優于對照組。

表4 兩組患者中醫證候積分比較（±s，分）Tab.4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups（X±s，point）

表4 兩組患者中醫證候積分比較（±s，分）Tab.4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups（X±s，point）

組別觀察組（n=95）對照組（n=85）t值P值腹痛治療前4.08±0.86 4.02±0.83 0.389 0.698治療后0.97±0.23*1.43±0.31*9.231 0.000腹脹治療前4.10±0.90 3.95±0.96 0.883 0.379治療后1.09±0.29*1.47±0.37*6.261 0.000納呆治療前4.02±0.89 3.94±0.98 0.468 0.641治療后0.90±0.28*1.36±0.39*7.422 0.000乏力治療前3.82±0.98 3.96±0.99 0.778 0.438治療后1.25±0.34*1.80±0.35*8.731 0.000

表5 兩組患者肝功能指標水平比較（±s）Tab.5 Comparison of liver function indexes between the two groups（X±s）

表5 兩組患者肝功能指標水平比較（±s）Tab.5 Comparison of liver function indexes between the two groups（X±s）

組別觀察組（n=95）對照組（n=85）t值P值ALT（U/L）治療前84.28±8.86 85.12±7.83 0.550 0.583治療后41.97±6.23*47.43±6.31*4.770 0.000 AST（U/L）治療前104.10±9.94 103.25±9.90 0.469 0.640治療后55.49±6.29*61.47±6.57*5.093 0.000 ALP（U/L）治療前166.82±12.90 165.64±12.91 0.501 0.617治療后67.82±8.22*73.66±8.89*3.736 0.000 TBiL（μmol/L）治療前52.31±6.05 51.23±6.07 0.976 0.331治療后29.23±4.22*33.19±4.89*4.749 0.000

現代藥理研究也表明，鱉甲軟肝湯中黃芪、連翹、紫河車等中藥材可增強機體免疫力，保護肝臟功能，具有較強的護肝及抗組織纖維化作用，可改善化療藥物對肝臟的損害［10］。VIM為細胞骨架Ⅲ型中間絲蛋白，在細胞分裂過程中起促進作用。既往報道顯示VIM在腫瘤疾病中有促進腫瘤細胞分裂增殖的作用，在各類癌癥疾病中呈高表達［11］。GP-73為新的肝癌早期診斷和病情評估的重要腫瘤標志物，具有較高的靈敏度和特異性。GATA6是轉錄因子家族成員，具有高度保守的鋅指結構，能識別GATA序列并與之結合，在機體的組織發育過程中起重要作用。近些年的報道顯示，GATA6可作為促癌因子參與肝癌的發生發展過程［12］。本研究中觀察組患者治療后的VIM，GP-73，GATA6水平均明顯低于對照組，從分子生物學角度證實了藥物聯用對肝癌的良好療效。且觀察組加用鱉甲軟肝湯治療，不良反應發生率未明顯增加。

綜上所述，鱉甲軟肝湯聯合化療治療原發性肝癌，能改善患者的臨床癥狀，降低其肝功能指標和肝癌血清標志物水平。