糖尿病并感染患者抗菌藥物合理用藥評價*

吳 慧，杜海燕，王阿明，王興科，卞海林，祁 峰

（江蘇省鹽城市第一人民醫院，江蘇 鹽城 224000）

糖尿病為常見內分泌慢性代謝性疾病［1］，隨著病程延長，患者細胞免疫和體液免疫功能出現障礙，機體免疫功能降低，且高血糖狀態利于病原菌滋生，易引發各種感染進而升高血糖水平，進一步加重感染。目前感染已成為糖尿病患者的主要死亡原因之一。相關報道顯示［2］，糖尿病患者的感染發生率為35%～90%，并發感染不僅增加治療難度，也會給患者的生活帶來不便并增加其經濟負擔。為此，本研究中收集醫院糖尿病并感染患者的臨床資料，分析此類患者的特點及抗菌藥物使用的藥物相關問題（DRPs），以期改善患者的生活質量、減少醫療費用并為其抗菌藥物的臨床合理使用提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

通過醫院電子病歷系統和醫院信息系統（HIS），選取內分泌科2019年收治的成年（≥18歲）糖尿病（1型或2型）并感染患者，排除術后感染、妊娠期或使用免疫抑制劑的患者后共納入216例，其中男109例，女107例；平均年齡（62.8±14.7）歲；平均病程（10.6±7.7）年，最長30年；平均住院天數（12.8±6.4）d。收集患者的基本信息、疾病診斷、住院天數、感染類型、病原菌，以及抗菌藥物使用情況（包括品種、用法用量、使用金額等），分析不同感染類型患者的臨床特征。依據《抗菌藥物臨床應用指導原則》（2015年版）、《抗微生物治療指南》（第48版）、藥品說明書、糖尿病足防治指南等相關疾病診療指南，采用Granada-Ⅱ分類法［3］，建立《糖尿病合并感染患者抗菌藥物臨床應用DRPs分類和評判標準》（見表1），據此分析該類患者抗菌藥物使用的必要性、有效性及其安全性。

表1 抗菌藥物臨床應用DRPs分類和評判標準Tab.1 DRPs classification and criteria for clinical use of antimicrobial drugs in patients with DM complicated with infection

2 結果

2.1 感染類型分布及特征

結果見表2。可見，感染部位以下呼吸道最多，尤以肺部感染多見；其次為泌尿道及足部感染（糖尿病足）。且不同性別、不同年齡層（以65歲為界）患者的感染類型不同，差異較明顯的是，泌尿道感染多發生于女性患者，而糖尿病足感染則以男性患者多見。糖尿病并感染患者中，除酮癥酸中毒伴感染的2例患者外，年齡均超過50歲，可見中老年人是糖尿病并感染的高發人群。糖尿病足患者病程明顯長于呼吸道感染和泌尿道感染患者（P＜0.05），而并呼吸道感染、泌尿道感染、糖尿病足、皮膚軟組織感染糖尿病患者的住院天數明顯大于其他感染患者（P＜0.05），這可能與上述感染類型抗菌藥物治療療程相關，也可能與患者年齡較大有關。因其他感染類型中包含了2例酮癥酸中毒高度懷疑感染的患者，此類患者年齡一般較小。

表2 感染部位分布及患者基本特征Tab.2 Distribution of infection sites and characteristics of patients

2.2 送檢標本及病原菌分布

216例患者中，有93例進行了標本病原學培養，送檢標本包括血液、尿液和分泌物等，其中血液標本38例，陽性4例；尿液標本15例，陽性8例；痰液標本16例，陽性2例；分泌物標本24例，陽性7例。21例陽性標本中，檢出革蘭陰性菌8例（38.10%），以大腸埃希菌檢出率較高（5例，62.50%）；檢出革蘭陽性菌10例（47.62%），以葡萄球菌檢出率較高（6例，60.00%）；檢出真菌3例（14.29%）。

2.3 抗菌藥物使用情況分析

使用品種及DRPs發生情況：216例患者中，使用1，2，3，≥4種抗菌藥物的分別有119例（55.09%），57例（26.39%），25例（11.57%），15例（6.94%）；單一用藥者155例（71.76%），聯用2，3類藥物者分別為59例（27.31%），2例（0.93%）。抗菌藥物使用品種分布及DRPs發生情況見表3。抗菌藥物品種以頭孢菌素類和β-內酰胺酶抑制劑復合制劑使用率較高，單個藥品中使用頻次較高的是頭孢他啶和哌拉西林他唑巴坦，共占所有抗菌藥物的46.81%（169/361）。71例患者使用的抗菌藥物存在DRPs（32.87%），共發生DRPs 106次。

表3 抗菌藥物使用品種分布及DRPs發生情況（n=361）Tab.3 Distribution of varieties of used antimicrobial drugs and occurrence of DRPs（n=361）

DRPs分類：DRP2表現為無用藥適應證，DRP3主要表現為抗菌藥物選擇不當，DRP4主要表現為抗菌藥物給藥劑量不足，DRP5主要表現為未根據腎功能水平調整抗菌藥物劑量如頭孢他啶，DRP6主要表現為抗菌藥物給藥劑量偏大。詳見表4。

表4 抗菌藥物使用的DRPs分類（n=106）Tab.4 Classification of DRPs of antimicrobial drugs（n=106）

DRPs影響因素分析：本研究中發現，存在DRPs的患者腎功能不全發生率為69.01%（49例），明顯高于無DRPs患者的54.48%（79例）（P＜0.05）。存在DRPs的患者中，病程＞10年者占46.48%（33例），聯用抗菌藥物者占40.85%（29例），分別明顯多于無DRPs患者的32.41%（47例），22.07%（32例）（P＜0.05）。單因素分析結果表明，腎功能不全、病程＞10年、聯合用藥對DRPs發生存在明顯影響，而性別、年齡、住院天數等對其無明顯影響。多因子降維分析發現，病程＞10年的患者若聯合用藥其DRPs發生風險較高（P＜0.05）。詳見表5和圖1。

表5 抗菌藥物使用的DRPs影響因素的交互作用模型Tab.5 Interaction model of influencing factors of DRPs of antimicrobial drugs

3 討論

糖尿病并感染多發生于病程較長的患者，而病程長的糖尿病患者多為老年人，機體免疫功能減弱，一旦病原微生物侵入，極易發生感染，且控制難度大，易反復發作。糖尿病患者機體各組織長期處于高糖環境，利于病原微生物繁殖；且機體免疫細胞功能下降，如T淋巴細胞數量下降，巨噬細胞的吞噬能力降低，清除病原微生物的難度加大［4］。

本研究中，糖尿病并感染患者以呼吸道感染發生率最高，其次為泌尿道感染、糖尿病足感染等。有研究顯示，糖尿病繼發感染的發生率為25.8%～57.5%，且以呼吸系統感染最常見［5］，與本研究結果一致。下呼吸道感染患者以肺部感染多見，且高發于老年患者，提示老年糖尿病患者更易發生肺部感染［6］。老年患者肺部功能退化，痰不易咳出，痰液中病原菌在下呼吸道繁殖及老年糖尿病患者免疫功能降低，高糖環境使致病菌易從呼吸道侵入并生長繁殖。合并泌尿道感染的女性患者比例顯著高于男性患者，這可能與女性尿道寬且短這一生理結構有關，同時尿糖升高有利于病原菌生長繁殖，從而誘發感染。糖尿病足潰瘍與局部血管神經病變，足部組織供血供氧不足相關，輕則腫脹、疼痛，若有病原微生物侵入，則會破潰、滲出膿液，甚至壞死［7］。糖尿病足伴感染的病原菌分布較廣泛［8］。隨著糖尿病足感染程度的加重，病原菌主要種類可由革蘭陽性球菌轉為革蘭陰性桿菌，混合感染及條件致病菌感染風險均可隨感染程度加重而上升［9］。近年來，真菌所致糖尿病足感染發生率呈上升趨勢，且因患者的免疫清除力明顯降低，真菌耐藥株感染明顯增多［10］。有研究表明，國內糖尿病足發生率為0.9%～14.5%［11］，糖尿病患者體內的高糖環境不利于足部傷口愈合，且隨著多重耐藥菌的增加，糖尿病足感染的控制難度不斷增大。

本研究中，微生物樣本的送檢率不足50%，提示臨床對于感染患者微生物樣本的送檢意識有待進一步加強。送檢樣本陽性率為22.58%，可能與送檢樣本采集方式不當有關，部分患者的微生物樣本采集于使用抗菌藥物后。不同樣本中培養出的病原菌種類不同，以革蘭陰性菌為主。抗菌藥物品種選擇需要依據病原學結果，糖尿病患者本身抵抗力弱，抗菌藥物使用不當易致條件致病菌大量繁殖，進而出現耐藥情況。本研究中發現1例未根據病原學結果選用抗菌藥物。

本研究中，使用頻次排名靠前的抗菌藥物種類分別為頭孢菌素類、β-內酰胺酶抑制劑復合制劑和喹諾酮類，頭孢菌素類中使用率最高的為頭孢他啶，β-內酰胺酶抑制劑復合制劑中為哌拉西林他唑巴坦，喹諾酮類抗菌藥物中的為左氧氟沙星（莫西沙星次之）。近年來，革蘭陰性菌對β-內酰胺類藥物的耐藥性呈上升趨勢，β-內酰胺酶抑制劑和碳青霉烯類藥物的使用越發廣泛［12］。哌拉西林他唑巴坦對各種微生物均有一定的抗菌活性，且糖尿病并感染患者的經驗性治療常需考慮銅綠假單胞菌［13］，故選擇哌拉西林他唑巴坦較適宜。呼吸道感染和泌尿道感染在本研究中較常見，而左氧氟沙星和莫西沙星能較好地覆蓋上述2種感染的病原體，且符合《抗菌藥物臨床應用指導原則》（2015年版）推薦用藥。值得注意的是，莫西沙星臨床使用安全性數據少于左氧氟沙星，且價格高，故建議臨床優選安全、有效、經濟的左氧氟沙星。

DRPs可致療效欠佳，并增加藥品不良反應發生風險及醫療費用［14］。目前，對于DRPs的分類可選用的方法較多。本研究中采用較為簡潔的Granada-Ⅱ分類法分析，共發生DRPs 106次。用藥必要性問題主要表現為DRP2，未發生DRP1；具體表現為8例上呼吸道感染患者中3例未合并細菌感染患者及2例亞急性甲狀腺炎患者使用抗菌藥物，上述疾病考慮主要為病毒感染所致。用藥有效性問題發生44次，以DRP4居多，表現為抗菌藥物使用頻次不當，濃度依賴性抗菌藥物左氧氟沙星一日多次給藥，奧硝唑等抗厭氧菌藥物劑量不足，糖尿病足無厭氧菌感染指征聯合使用奧硝唑等抗厭氧菌藥物等。抗菌藥物的不合理使用反而會增加細菌耐藥性，給治療的安全有效性埋下隱患。用藥安全性問題發生57次，以DRP5居多，主要表現為腎功能不全患者使用頭孢他啶未根據肌酐清除率調整劑量，使劑量偏高。老年人對頭孢他啶的清除率較年輕人有所降低，故老年患者選用頭孢他啶時應減少用量，尤其是超過80歲的老年患者，頭孢他啶日用量不應超過3 g。本研究中有13例超過80歲的老年患者使用了頭孢他啶，僅2例的日劑量未超過3 g。部分輕癥糖尿病足感染患者采用靜脈滴注方式給藥，糖尿病足防治指南中指出，輕度及部分中度糖尿病足感染患者可予口服抗菌藥物治療［15］。對DRPs發生的影響因素進行分析，發現腎功能不全、病程＞10年、聯合用藥與DRPs發生顯著相關。降維分析發現，病程＞10年且聯合用藥的患者出現DRPs風險較高，提示在臨床中如發現此類患者應予重點關注，警惕DRPs的發生。

糖尿病并感染患者宜早診斷、早治療，在抗菌藥物選擇方面應盡可能結合患者病情及藥敏試驗結果選用安全、有效、經濟的抗菌藥物，制訂個體化給藥方案。本研究中，抗菌藥物使用的DRPs主要表現在用藥的有效性和安全性方面，其合理使用水平尚待提高。