中西醫治療肝纖維化的研究進展

吳芳霞，王新群，劉建斌

(1.崇信縣人民醫院，甘肅 崇信 744299；2.崇信縣中醫院，甘肅 崇信 744200)

肝纖維化(hepatic fibrosis，HF)作為肝臟應對損傷刺激的保護反應，在肝炎-肝纖維化-肝硬化-肝細胞癌的病理發展過程中具有重要地位。此外，若損傷持續存在或病理干擾強度發生變化，又可伴發食管胃底靜脈曲張、上消化道出血等一系列并發癥，嚴重者可危及患者生命。隨著全球HF患病率及其相關并發癥風險的增加、疾病無效救治的存在，迫切需要探索治療HF的新手段新方法[1]。雖然中醫藥療法中的傳統單味中藥(如大黃、五味子、黃芪)或中藥復方制劑(消癥活絡方、浙八味煎劑、自擬活血軟肝湯、鱉甲煎丸等)因其辨證可靠、安全有效、價格低廉等優點被廣泛應用于HF的治療中，但其作用機制及藥效靶點尚不明確。而西醫治療隨著現代科學技術的進步，具有可靶向治療、定位準確、見效迅速等優勢，但因其毒副作用大、病情易反復、遠期療效不可知等缺點未得到廣泛應用。筆者查閱文獻，總結HF的各種治療方法，以期為基礎研究及臨床應用提供思路與方法。

1 中醫藥療法

1.1 中藥自擬方

研究[2]發現，消癥活絡方可通過調控絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路來防治HF，具體作用機制為抑制ERK5通路的激活，刺激細胞外基質(ECM)如膠原1和膠原3降解來減輕四氯化碳(CCl4)致HF模型大鼠的纖維化程度，提示中藥小型處方通過多種藥理靶點成為潛在的治療HF的方法之一。張紹良等[3]研究發現，康氏抗纖方可通過調控內源性大麻素來改善HF的病理狀態，進一步通過減少活化的肝星狀細胞(HSC)來縮小HF面積；表明該方藥抗HF的機制與降低內源性大麻素N-花生四烯酸氨基乙醇(AEA)、2-花生四烯酸甘油(2-AG)的含量從而調控下游分子生物學效應有關。周玉平等[4]采用浙八味煎劑治療非酒精性脂肪性HF模型小鼠，結果發現，方中多味中藥及其組分可通過不同途徑發揮抗炎、保肝、抗HF的作用，機制可能與該方抑制肝組織α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)含量的表達、減少HSC的活化相關。徐守芳等[5]采用自擬活血軟肝湯治療HF患者103例，結果發現，自擬活血軟肝湯可通過改善炎癥因子水平來抑制HF的發展、恢復肝功能，且安全性較高。郭淑云教授論治肝臟疾病強調“病發于肝，治重在脾”，重視肝脾同調理念，采用調肝理脾方治療HF肝郁脾虛型患者30例，結果表明，該方可明顯降低肝臟硬度值，改善門靜脈高壓[6]。綜上所述，中藥復方通過多組分、多途徑、多靶點來發揮生物效應——或改善肝臟微循環血流灌注或調控細胞因子水平或抑制HSC活化等，提示注重中藥組分配伍探索、結合生物信息學技術發揮中醫藥論治HF的優勢特長已成為科學研究目標之一。

1.2 傳統古方

1.2.1 膈下逐瘀湯

膈下逐瘀湯出自王清任的《醫林改錯》，具有活血逐瘀、破癥消積之功，是基于HF“瘀血”病因病機立法的重要方劑之一。段桂姣等[7]在探討中醫治療HF組方規律時發現，當代醫家論治HF雖各有側重，但臨床用藥多以丹參、赤芍、紅花為核心藥物組方，同時強調活血化瘀之法貫穿治療始終，這與HF瘀血阻絡的基本病機相契合。鄧靜等[8]采用膈下逐瘀湯加減治療58例慢性乙型肝炎HF，結果顯示，與對照組對比，試驗組患者的HF四項指標均降低，臨床癥狀明顯改善。

1.2.2 鱉甲煎丸

《金匱要略·瘧病脈證并治篇》曰：“病瘧，以月一日發，當以十五日愈……師曰：此結為癥瘕，名曰瘧母，急治之，宜鱉甲煎丸。”這與HF屬中醫學“癥瘕積聚”“脅痛”“黃疸”等范疇相一致。鱉甲煎丸具有扶正祛邪、軟堅散結、活血化瘀之功。孫海濤等[9]研究發現，鱉甲煎丸能夠顯著減輕CCl4模型大鼠HF的程度，其機制可能與抑制Wnt/β-catenin信號通路的活化、減少其下游靶基因的表達水平有關。李紅等[10]對比了鱉甲煎丸與柴胡疏肝散治療HF的療效，結果鱉甲煎丸在改善臨床療效方面優于柴胡疏肝散。因此，無論是臨床應用還是實驗研究，鱉甲煎丸在抗HF、調節內環境穩態、抑制腫瘤生長等方面均有顯著療效[11]。

1.3 中藥單體成分

1.3.1 大黃素、大黃總蒽醌

大黃味苦，性寒，歸脾、胃、大腸、肝、心包經，具有瀉下攻積、逐瘀通經、清熱瀉火、涼血解毒等作用。大黃及其有效成分如大黃酸、大黃素、大黃酚、大黃素甲醚等可通過多種信號途徑或多方位作用靶點發揮抗纖維化作用。王云龍等[12]探討了大黃素對CCl4誘導小鼠HF的作用機制，結果顯示，大黃素可通過減少單核巨噬細胞浸潤及減少轉化生長因子-β1(TGF-β1)的釋放來減輕CCl4所致肝纖維化小鼠的肝臟炎癥及纖維化程度。此外，肝損傷后基質降解金屬蛋白酶(MMPs)與組織抑制金屬蛋白酶(TIMPs)的動態平衡被打破，TIMPs過表達有利于促進ECM積累及HF的發生發展[13]。宋獻美等[14]研究了大黃總蒽醌對免疫性HF大鼠的保護作用及其機制，結果顯示，在大黃總蒽醌干預后，免疫性HF大鼠肝臟中MMP-13蛋白的表達上升、TIMP-1的表達下降，提示大黃總蒽醌具有抗HF作用，其機制可能與調控MMPs-TIMPs的平衡有關。

1.3.2 五味子素

五味子味酸、甘，性溫，歸肺、心、腎經，具有益氣生津、收斂固澀、補腎寧心等作用。五味子素為中藥五味子揮發油中的主要成分。有研究[15]報道，在HF過程中，繼體內氧化應激反應后，過量的活性氧(ROS)堆積加劇了肝臟組織炎癥反應，進一步導致肝損傷和肝功能障礙。李桂等[16]的研究顯示，對HF模型大鼠進行4周五味子素灌胃治療，可有效減輕大鼠肝臟的損傷，降低氧化應激水平，增強肝組織中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GST)的活性，降低ROS的活性和丙二醛的水平，從而保護肝組織。

1.3.3 黃芪總苷

黃芪味甘，性微溫，歸脾、肺兩經，具有補氣升陽、行滯通痹、斂瘡生肌等作用。黃芪的主要成分包括黃芪多糖、黃芪皂苷類、黃酮類化合物及微量元素等。近年來，有關黃芪及其有效成分的抗炎及抗HF作用的研究報道較多。吳強等[17]在黃芪總苷對HSC增殖和合成膠原的抑制作用的研究中發現，黃芪總苷防治HF的主要機制與其可抑制激活的HSC增殖、膠原的產生有關；同時，不同時間節點黃芪總苷的作用發揮具有一定差異，主要體現在作用48 h時黃芪總苷可明顯抑制細胞增殖，作用72 h后其抑制膠原產生的作用更為突出。

綜上所述，單味中藥擁有天然形成的多種小分子集成系統，可針對疾病發生的多個環節發揮作用。

2 西醫學療法

2.1 病因治療

祛除病因或治療原發病是肝纖維的常規治療手段之一，可有效減輕肝臟組織結構的進一步損傷，加快HF組織修復，方法有長期有效抑制肝炎病毒復制、戒酒、制定合理飲食結構計劃等。相關研究表明：有效抑制乙肝病毒復制或清除丙肝病毒可明顯改善慢性乙型或丙型肝炎患者的HF程度，部分患者甚至可實現疾病進程的逆轉；但也有部分取得良好病毒學及生化學應答的患者依舊存在HF，甚至在重復且持續的病理刺激下進一步發展至肝硬化或肝癌[18]。這提示長期應用抗病毒藥物并不能解決HF帶來的所有問題，也不能完全替代抗HF治療措施。肝臟慢性炎癥是HF形成的重要前提之一，持續肝組織炎性壞死可使膠原纖維組織增生并大量沉積從而促進HF的發生發展。王詩洋等[19]研究發現，與CCl4誘導的HF模型組對比，苦杏仁苷各劑量組大鼠血清單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)、腫瘤壞死因子-ɑ(TNF-α)、白細胞介素(IL)-1β和IL-6的水平顯著下降，提示苦杏仁苷抗HF機制與其抑制炎癥反應有關。

2.2 抗HF治療

抗纖維化治療作為HF防治的基本舉措已得到廣泛研究，多通過抑制HSC激活、促進膠原生成與降解的動態平衡、促進活化HSC的衰老及凋亡、調動機體免疫調節、抑制組織炎癥反應、調控細胞自噬和內質網應激等方式來實現;同時,特異性靶標的探索與發現提示這一理念已得到發展并取得階段性成果。如有研究指出，PC3分泌微蛋白(PSMP)通過受體C-C基序趨化因子受體2(CCR2)介導來激活HSC促進HF，提示PSMP可視為一個潛在的治療靶點，PSMP抗體是治療HF的潛在治療劑之一[20]。田慧[21]在對HF過程中瘦素的表達及支鏈氨基酸對HF的影響的研究中提到，支鏈氨基酸能有效抑制HF的發生發展，其也可作為HF的治療靶點之一。此外，活化的HSC可表達不同的核受體組作為細胞轉錄因子或信號轉導載體，其中具有代表性的為過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR-γ)和法尼酯X受體(FXR)，二者在HSC的調控中具有重要作用。有研究發現，PPARγ在靜止型的HSC中呈現高表達，而在其被激活后表達減弱[22]。采用PPARγ配體/激動劑治療HSC后，PPARγ表達恢復，體外HSC活化和膠原表達降低，這提示PPARγ配體/激動劑可作為抗HF治療的新策略之一[23]。此外，另一種核受體FXR也值得被關注，其在肝臟和小腸組織中呈現高度表達。FXR的生理作用是負責維持膽汁酸和膽固醇的穩態，調節涉及膽汁酸合成和運輸的多個基因的轉錄[24]。FXR也在HSC中表達，而FXR在HSC中的激活與膠原生成的顯著減少具有一定的相關性(即FXR的激活與膠原的生成存在負相關)。值得注意的是，近年來由菲尼克斯制藥公司開發的合成FXR激動劑Px-102和Px-104對健康受試者表現出良好的安全性和耐受性，但仍需進行下一階段的測試研究[25]。此外，FXR半合成激動劑可明顯改善非酒精性脂肪性肝病患者的組織學和生化指標，可抗纖維化、抑制炎癥反應和脂肪變性等[26]，提示FXR激動劑可為新型抗HF藥物的研發提供新的方向。由此可見，與HF治療相關的靶向治療已取得一定的成績，只是目前大多停留在臨床前研究，仍需進一步的后期臨床研究探索。

2.3 抗病毒治療

2.3.1 核苷類藥物

核苷類藥物為臨床病毒感染性肝臟疾病治療的首選藥物，其藥物代謝動力學及效應機制已得到廣泛研究，普遍認為該類藥物主要是通過改善肝壞死、炎癥反應和纖維化來發揮作用[27]。張懷斌[28]研究了索非布韋-維帕他韋治療丙型病毒性肝炎肝硬化的抗病毒療效及其對HF的影響，發現索非布韋-維帕他韋可顯著降低HF標志物水平且藥物安全性較高。由此可見，某些核苷類藥物一定程度上具有抗病毒與抗纖維化雙重特性，有針對性地選擇藥物聯用可較好地發揮藥效，提示對HF患者的臨床診療應重視部分現存藥物的潛在機制的揭示與開發。

2.3.2 微生態制劑聯用

HF的發生發展過程與腸道微生物群密切相關，腸-肝軸是兩者之間最重要的連接。當腸黏膜屏障損傷或腸道通透性增加時，腸道菌群結構紊亂且定植力下降極易發生細菌及代謝產物移位。進一步研究發現，大量致病菌或毒素產物(如細菌脂多糖)堆積，進入肝門靜脈通過血液循環及肝臟中Toll樣受體信號通路，激活一系列肝臟免疫反應與炎癥因子釋放途徑，形成所謂的“腸漏”，來加重或誘發HF及其相關并發癥[29-30]。茍曉盼等[31]研究發現，在常規抗病毒治療HF的基礎上加用微生態制劑可改善患者細胞免疫功能，調節腸道菌群分布，從而延緩HF發展進程。由此可見，基于腸-肝循環，在常規治療基礎上聯用微生態制劑可減輕HF患者的全身炎癥應激，對HF的前驅狀態具有良好的干預及阻斷作用，豐富了微生態制劑干預HF的科學性及有效性，靶向腸道微生態可為HF的診療論治提供現實指導與客觀依據。

2.3.3 干擾素聯合抗病毒治療

在傳統抗病毒基礎上聯合干擾素治療肝纖維化可較好地發揮抑制病毒、調節免疫、阻遏細胞增殖、抑制腫瘤生長等生物效應。有研究發現，干擾素聯合恩替卡韋可有效降低肝臟炎癥反應及肝組織纖維化程度，作用效果明顯，并能在一定程度上延緩疾病的惡變進程[32]。

3 中西醫結合療法

中藥聯合抗病毒治療已成為目前治療慢性乙型肝炎、HF及肝硬化代償期的有效手段[33]。魯有水[34]發現，柴芍六君湯聯合阿德福韋酯可顯著降低肝郁脾虛型慢性乙肝患者HF指標，降低中醫證候積分。邵俊俠等[35]探討了血滯通膠囊聯合阿托伐他汀對老年非酒精性脂肪肝患者HF的影響并分析了療效，發現該方案可通過抑制氧化應激反應來發揮抗HF作用，臨床療效顯著。李琦[36]發現，健脾軟肝散聯合恩替卡韋抗乙型肝炎HF臨床療效較好，癥狀、體征改善明顯，且安全性較高。劉石柱等[37]的研究發現，化濁抗纖保肝湯聯合恩替卡韋治療肝炎后HF，可明顯改善肝功能及HF相關指標，降低炎癥反應水平。由此可見，中西醫結合可揚長避短，發揮各自優勢，從而促進肝功能恢復，減緩或抑制HF進程，為提高HF的治愈率提供更多可能。

4 其他療法

4.1 納米生物醫學載體技術

近年來，納米顆粒因其定位準確、可優質高效地傳遞中藥活性成分或組分而受到醫學領域的廣泛關注[38]。研究[39]發現，使用納米載體可瞄準HF某些與癌癥相關的纖維細胞，并在具備適宜的尺寸及zeta電位情況下使注射的納米顆粒優先進入肝臟，成功將靶向藥物遞送至病灶位置。此外，該技術可有效指導藥物在活化的肝形狀細胞內呈現出較高水平攝取，從而發揮其藥理作用。這提示新型生物學技術正逐漸成為未來疾病治療的方向之一。

4.2 細胞療法

研究[40]發現，干細胞分泌因子可克服細胞治療在肝臟疾病治療中的局限性，同時又可保持自身特性，其中人胎兒皮膚來源干細胞(hFSSC)分泌體在HF的治療中具有十分重要的作用，其作用機制為hFSSC分泌體通過抑制上皮-間充質轉化過程、抑制TGF-β1、Smad2、Smad3和Ⅰ型膠原的表達來改善肝功能、促進肝臟再生。另有研究[41]表明，腹腔注射骨髓間充質干細胞可顯著降低膠原生成，改善肝臟組織病理學改變。此外，也有研究[42]提出重編輯技術配合超聲引導可誘導人真皮成纖維細胞(HDFs)成為肝細胞樣細胞，提示肝細胞樣細胞移植可延緩HF進程，促進肝功能恢復。

4.3 磁輔助治療

磁輔助治療作為一種新型治療手段正逐步進入醫學研究領域，對肝組織纖維化的緩解與疾病前驅狀態的干預具有重要指導意義。研究[43]發現，磁力可改善磁誘導的構象變化介導的局部藥物傳遞，且不同效應的磁顆粒和可控磁力可能為HF的治療提供全新的前景。

5 結 語

肝纖維化是一種對慢性損傷的愈合反應，其發生發展與多種細胞因子、多條信號通路有關[44]。從理論上講，肝纖維化的過程是可逆的，但目前對于HF后期嚴重并發癥之肝硬化或肝細胞癌的治療除肝移植策略外，尚缺有效治療手段。中西醫結合治療可根據治療理念不同將局部治療與整體調節融為一體地抑制局部炎癥反應、減少肝纖維組織增生、促進肝功能恢復。除此之外，隨著科學技術的進步和醫療水平的發展，各種新型治療手段為HF的治療提供了良好支持，有望開拓HF治療的新方向。