急性髓系白血病患者維持化療期外周血TNF-α、IL-2、IFN-γ水平變化與預(yù)后的關(guān)系

杜榴恩 李 冰

廣東省肇慶市第一人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣東肇慶 526060

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是我國(guó)常見(jiàn)的急性白血病類型[1]。其起病急，病程發(fā)展快，若未及時(shí)采取有效的干預(yù)措施，半年內(nèi)病死率極高[2-3]。目前臨床治療以聯(lián)合化療和靶向藥物治療為主[4]，可有效延長(zhǎng)患者的生存期，但仍有部分患者預(yù)后不佳。提前預(yù)測(cè)患者預(yù)后，及時(shí)采取有效干預(yù)是改善患者預(yù)后的有效手段。目前已有諸多研究顯示一系列血清學(xué)指標(biāo)在患者化療期間的變化與患者預(yù)后相關(guān)[5-7]，但尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論。腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-2（interleukin-2，IL-2）均與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展具有一定的相關(guān)性[8]，γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）與白血病患者的病情發(fā)展有關(guān)[9]。因此，本研究對(duì)廣東省肇慶市第一人民醫(yī)院（我院）行化療治療的AML患者進(jìn)行回顧性分析，探討AML患者維持化療期外周血TNF-a、IL-2、IFN-γ水平變化與預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2019年5月至2020年5月在我院采取化療治療的54例AML患者，男28例，女26例，年齡22～43歲，平均（32.45±4.83）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合急性髓系白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；②臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有心、肝、腎等器質(zhì)性功能不全者；②未能完成周期化療者；③合并其他類型腫瘤者。根據(jù)其臨床血液化療療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分組，將完全緩解患者納入完全緩解組，共29例，未達(dá)到完全緩解的患者納入未完全緩解組，包括部分緩解及治療失敗者，共25例。所有研究對(duì)象資料的收集均符合相關(guān)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)規(guī)定。

完全緩解組，男15例，女14例，平均年齡（32.95±3.19）歲；平均病程（1.12±0.21）年；FAB分型：M1型5例、M2型15例、M3型5例，其他4例。未完全緩解組，男13例，女12例，平均年齡（32.43±4.21）歲；平均病程（1.14±0.16）年；FAB分型：M1型4例、M2型13例、M3型4例，其他4例。兩組年齡、性別、病程、FAB分型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均接受注射用鹽酸柔紅霉素（海正輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33020925，規(guī)格：20 mg）聯(lián)合注射用阿糖胞苷（賽德薩，意大利：Actavis Italy S.p.A.，注冊(cè)證號(hào) H20160403，規(guī)格：0.1g）進(jìn)行維持化療：第1～3天采用柔紅霉素45 mg/m2靜脈滴注，1次/d，阿糖胞苷100～200 mg/m2靜脈滴注，1次/d。第4～7天僅以阿糖胞苷100～200 mg/m2靜脈滴注，1次/d。7 d為1個(gè)療程，均持續(xù)2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 標(biāo)本采集 化療前后，抽取兩組患者清晨空腹外周靜脈血5 ml離心后取上清液待檢驗(yàn)。

1.3.2 檢驗(yàn)方法 BD八色流式細(xì)胞儀（美國(guó)BD公司）檢測(cè)IFN-γ水平，試劑盒為儀器配套試劑盒；采用IMMULITE1000全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（西門子）檢測(cè)TNF-α、IL-2水平，試劑盒為儀器配套試劑盒，均按照說(shuō)明書嚴(yán)格操作。白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、血紅蛋白（Hb）均采用全自動(dòng)五分類血細(xì)胞分析儀（邁瑞B(yǎng)C6800）檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布且方差齊的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)差異采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，組間差異采用χ2檢驗(yàn)，ROC曲線分析化療后TNF-α、IFN-γ、IL-2水平預(yù)測(cè)預(yù)后的價(jià)值，P＜ 0.05為差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者化療前后TNF-α、IL-2、IFN-γ水平比較

化療前，兩組TNF-α、IL-2、IFN-γ水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），化療后，兩組患者的IL-2、IFN-γ水平均高于化療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），未緩解組患者的TNF-α水平化療前后比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；完全緩解組患者的TNF-α水平較化療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），完全緩解組患者的TNF-α水平低于未完全緩解組，IL-2、IFN-γ高于未完全緩解組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者化療前后TNF-α、IL-2、IFN-γ水平比較（±s）

表1 兩組患者化療前后TNF-α、IL-2、IFN-γ水平比較（±s）

注 TNF-α：腫瘤壞死因子-α；IL-2：白細(xì)胞介素-2；IFN-γ：γ干擾素

組別 n TNF-α（ng/ml） IL-2（ng/ml） IFN-γ（pg/ml）化療前 化療后 t值 P值 化療前 化療后 t值 P值 化療前 化療后 t值 P值完全緩解組 292.26±0.341.14±0.4112.090 ＜0.00120.48±7.4932.24±4.26 9.592 ＜0.00122.24±6.5437.68±7.59 8.940 ＜0.001未完全緩解組 252.23±0.422.12±0.47 1.021 0.310 20.67±8.1416.47±4.59 3.166 0.002 21.97±7.1217.69±6.93 2.612 0.010 t值 0.290 8.185 0.089 13.087 0.145 10.044 P 值 0.773 ＜0.001 0.929 ＜0.001 0.885 ＜0.001

2.2 兩組患者化療前后WBC、PLT、Hb水平比較

兩組患者化療前WBC、PLT、Hb水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；化療后，兩組患者的WBC水平與化療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），兩組患者PLT、Hb水平均較化療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），完全緩解組患者的PLT、Hb水平高于未完全緩解組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者化療前后WBC、PLT、Hb水平比較（±s）

表2 兩組患者化療前后WBC、PLT、Hb水平比較（±s）

注 WBC：白細(xì)胞計(jì)數(shù)；PLT：血小板計(jì)數(shù)；Hb：血紅蛋白

組別 n WBC（×109/L） PLT（×109/L） Hb（g/L）化療前 化療后 t值 P值 化療前 化療后 t值 P值 化療前 化療后 t值 P值完全緩解組 296.72±1.696.81±1.150.2370.813 62.12±8.69 74.14±8.65 5.279 ＜0.00175.12±3.54 82.41±5.26 6.192 ＜0.001未完全緩解組 256.68±1.216.62±0.870.2010.841 62.23±8.41 68.54±7.21 2.848 0.006 74.95±3.47 78.25±5.24 2.625 0.012 t值 0.099 0.676 0.047 2.559 0.178 2.903 P值 0.922 0.502 0.963 0.013 0.860 0.005

2.3 相關(guān)性分析

TNF-α與PLT、Hb呈負(fù)相關(guān)（r=-2.954、-3.142，P＜ 0.05）；IL-2 與 PLT、Hb 呈 正 相 關(guān)（r=3.214、3.326，P＜ 0.05）；IFN-γ 與 PLT、Hb 呈 正 相 關(guān)（r=3.359、3.478，P＜ 0.05）。

2.4 ROC曲線面積評(píng)價(jià)化療后血清學(xué)指標(biāo)水平對(duì)AML患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

TNF-α、IL-2、IFN-γ及其聯(lián)合檢測(cè)均具有預(yù)測(cè) AML患者預(yù)后的價(jià)值（AUC=0.692、0.803、0.785、0.857，P＜ 0.05）。見(jiàn)圖1、表3。

表3 各血清學(xué)指標(biāo)水平分析

圖1 ROC曲線面積評(píng)價(jià)化療后血清學(xué)指標(biāo)水平對(duì)AML患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

AML是我國(guó)常見(jiàn)的血液性腫瘤，起病急，病程發(fā)展快且病情重，若未得到有效干預(yù)，半年病死率較高，骨髓移植是治療AML最有效的手段，但因臨床資源有限，且等待時(shí)間較長(zhǎng)，在此期間常采用維持性化療維持患者生命，既往研究已證實(shí)[11-12]，柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷化療方案具有良好的臨床緩解率，可有效延長(zhǎng)患者的生存期，但仍有部分患者預(yù)后不佳，甚至病死。提前預(yù)測(cè)患者預(yù)后，實(shí)施有效措施是改善患者預(yù)后的有效手段。本研究顯示化療后完全緩解組患者的TNF-α水平低于未完全緩解組，IL-2、IFN-γ高于未完全緩解組。提示化療后AML患者的TNF-α、IL-2、IFN-γ水平可能與其預(yù)后相關(guān)。

TNF-α是一種涉及系統(tǒng)性炎癥的細(xì)胞因子，主要由巨噬細(xì)胞分泌，有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫細(xì)胞的功能，參與機(jī)體許多生理和病理反應(yīng)的過(guò)程[13-14]。其水平的變化具有雙重活性，既對(duì)機(jī)體免疫防護(hù)有重要的介導(dǎo)作用，也參與一些疾病對(duì)免疫的病理?yè)p害，對(duì)疾病的惡性發(fā)展既有牽制作用，在一定條件下又具備推動(dòng)作用[15]。在正常情況下，TNF-α的存在對(duì)機(jī)體有利，具有抗感染、抗腫瘤的作用，但其過(guò)度增長(zhǎng)或與其相關(guān)的細(xì)胞因子失衡時(shí)，對(duì)機(jī)體具有一定的病理?yè)p害[16]。李波等[17]研究也提出，在機(jī)體受到嚴(yán)重感染時(shí)，TNF-α水平呈急劇上升趨勢(shì)。本研究與其部分相似，提示AML患者化療后TNF-α水平升高可能與患者受到感染有關(guān)，從而導(dǎo)致預(yù)后不佳。IL-2是趨化因子家族的一種細(xì)胞因子，可促進(jìn)T/B細(xì)胞與自然殺傷細(xì)胞進(jìn)行增殖和分化，可增強(qiáng)細(xì)胞及體液免疫的活性，有利于單核細(xì)胞的成熟和分化[18-19]。IFN-γ可激活巨噬細(xì)胞，有著抗感染的作用，有報(bào)道[20]提出其具有抗白血病細(xì)胞的作用，可促進(jìn)患者Th1/Th2平衡，因而其水平變化對(duì)白血病患者的病情具有較高評(píng)估價(jià)值。任峰等[21]研究也提出IFN-γ具有評(píng)估白血病患者化療預(yù)后的評(píng)估價(jià)值。WBC、PLT及Hb均為AML患者臨床常用指標(biāo)，可反映患者骨髓抑制情況，兩組患者化療前后WBC水平均無(wú)明顯變化，說(shuō)明行化療后可維持患者的骨髓抑制狀態(tài)，延緩疾病惡化，但完全緩解組的PLT及Hb均有升高，且高于未緩解組，說(shuō)明完全緩解組在化療后的骨髓抑制情況改善程度較優(yōu)，也證實(shí)PLT及Hb水平變化與其預(yù)后有關(guān)。結(jié)果顯示，TNF-α、IL-2、IFN-γ水平變化與PLT及Hb水平均有相關(guān)性，證實(shí)TNF-α、IL-2、IFN-γ水平與其預(yù)后有關(guān)。且ROC曲線面積結(jié)果也顯示，TNF-α、IL-2、IFN-γ均具有預(yù)測(cè)AML患者預(yù)后的價(jià)值，聯(lián)合檢測(cè)價(jià)值均高于各指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)，提示臨床醫(yī)師根據(jù)多指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)提高其臨床價(jià)值。

綜上所述，AML患者化療后TNF-α、IL-2、IFN-γ水平均具有預(yù)測(cè)AML患者預(yù)后的價(jià)值，多指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)價(jià)值更高，臨床醫(yī)師可根據(jù)患者的具體情況來(lái)進(jìn)行提前干預(yù)，以改善患者預(yù)后，提高AML患者臨床存活率。