非小細胞肺癌化療引起中性粒細胞減少性發熱的列線圖預測模型的構建

李序薇 陳艷茹 陳 燕

福建醫科大學附屬腫瘤醫院 福建省腫瘤醫院胸部腫瘤內科，福建福州 350014

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，也是全球癌癥相關死亡的主要原因，其中非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）占總數的85%，小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）為 15%[1]。化療是NSCLC的重要治療方式之一，破壞腫瘤細胞生長微環境、抑制細胞分裂，從而控制腫瘤生長、延長生存期[2]。然而，化療伴隨多種不良反應，包括中性粒細胞減少性發熱（febrile neutropenia，FN）、疲勞、惡心、嘔吐、神經病變和便秘等[3]。

FN是指各種原因造成中性粒細胞顯著減少后出現體溫升高[4]。FN引起疲乏無力，感染和病死風險顯著升高；對感染的恐懼影響日常社會活動、社交能力及工作[5]。《中國臨床腫瘤學會（CSCO）腫瘤放化療相關中性粒細胞減少癥規范化管理指南（2021）》[6]指出：化療前應評估FN出現的風險，這對采取個體化的預防和治療措施尤為重要。本研究建立NSCLC化療引起FN的列線圖預測模型，為臨床工作人員篩選高危患者提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年3月至2021年7月福建省腫瘤醫院（我院）收治的肺癌患者。納入標準：①病理明確NSCLC；②按計劃化療前、后復查血常規；③體能狀態評分≤2分。排除標準：①長期使用糖皮質激素等引起白細胞升高；②化療前預防性使用升白細胞藥物；③年齡≤18歲或≥80歲；④嚴重肝、腎功能不全。最終納入394例肺癌患者，依據是否發生FN分為FN組和非FN組。本研究已通過醫院醫學倫理委員會批準，且患者均簽署知情同意書。

1.2 FN的判定標準

單次口腔溫度≥38.3℃（腋溫≥38.1℃）或超過1 h體溫≥38.0℃（腋溫≥37.8℃），且中性粒細胞計數＜0.5×109/L或預計48 h內下降至＜0.5×109/L[7]。

1.3 觀察指標及評價標準

收集患者臨床資料，包括年齡、性別、文化程度、婚姻狀況、體能狀態、體重指數、高血壓、糖尿病、慢性支氣管炎、吸煙史、飲酒史、半年內放療史、化療前貧血、化療低白蛋白血癥、骨轉移、化療方案、合用靶向藥物、腫瘤部位、肺癌切除病史、臨床分期。

采用東部腫瘤協作組體能狀態計分評估化療前患者的體能狀態，總分為0～5分，體能狀態≤2分才可進行化療，本研究將0分歸為體能狀態良好；1～2分歸為體能狀態欠佳[8]。

在輸注化療藥物后7～14 d，外周血中性粒細胞出現低谷，14～21 d后逐漸恢復[9]，因此，我院在化療前、化療后每隔7 d常規復查1次血常規。

1.4 統計學方法

采用SPSS 24.0統計學軟件進行統計分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，采用t檢驗，計數資料以例數表示，采用χ2檢驗。將單因素分析差異有統計學意義的因素納入logistic多因素分析，通過R軟件構建列線圖預測模型。采用Bootstrap驗證法進行內部驗證，繪制受試者工作特征曲線（receiver operator characteristic curve，ROC）、校準曲線評估模型的區分度和準確度。P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 NSCLC化療引起FN的單因素分析

NSCLC化療患者中FN的發生率為19.3%（76/394），單因素分析顯示，年齡≥65歲、體能狀態欠佳、半年內放療史、骨轉移與FN有關（P＜ 0.05），見表1。

2.2 NSCLC化療引起FN的多因素分析

多因素分析結果顯示，年齡≥65歲、骨轉移、體能狀態欠佳、半年內放療史是FN的獨立危險因素（P＜ 0.05），見表2。

表2 NSCLC化療引起FN的多因素分析

2.3 NSCLC化療引起FN的列線圖預測模型構建及驗證

基于FN的獨立危險因素，構建列線圖預測模型，見圖1。采用ROC曲線評價列線圖的區分度，ROC 曲線下面積為 0.705（95%CI：0.641 ～ 0.770），見圖2。校準曲線顯示預測曲線和實際曲線基本一致，見圖3，Hosmer-Lemeshow檢驗結果顯示擬合優度良好（χ2=1.379，P=0.927）。

圖1 NSCLC化療引起FN的列線圖預測模型

圖2 NSCLC化療引起FN的ROC曲線

圖3 NSCLC化療引起FN的校準曲線

3 討論

3.1 NSCLC化療引起FN的發生率高

成熟的中性粒細胞從骨髓進入外周循環血后的半衰期為8～12 h，因此骨髓需要每天產生6×108至4×109個中性粒細胞。化療藥物具有骨髓抑制作用，使造血干細胞無法發育、分化至成熟的中性粒細胞[10]。FN是常見的化療劑量限制性毒性，引起化療的延遲、劑量減少、中止，雖然多數FN患者癥狀輕微，但嚴重感染發生率（25%～30%）和病死率（9%～12%）仍較高[11]。本研究中，NSCLC化療引起FN發生率為19.3%。與先前研究類似，Uchida等[12]發現在多西他賽單獨或聯合抗血管內皮生長治療的NSCLC中，22.2%患者出現FN。Fujiwara等[13]研究表明，使用依托泊苷加順鉑化療方案的肺癌發生率為20.5%，在依托泊苷加卡鉑方案中為19.2%。

3.2 FN列線圖預測模型具有科學性、實用性

列線圖是根據多因素回歸模型得出的各個影響因素對臨床結局貢獻大小，繪制可視化模型，可直觀、便捷預測個體出現結局事件的發生風險。本研究構建的FN列線圖預測模型曲線下面積為0.705，表明該模型識別FN的能力強。校準曲線及Hosmer-Lemeshow檢驗結果顯示模型準確度較好。臨床工作人員可采用該模型早期識別、早期干預高危患者，對防止FN的發生、保證化療期間的安全具有重要意義。

3.3 NSCLC化療引起FN的危險因素分析

本研究中，年齡增長與FN出現的風險有關。老年患者基礎代謝率降低、機能退化、造血干細胞自我更新能力弱，因此，骨髓受化療藥物抑制后修復時間延長，更容易出現FN[14]。本研究中，體能狀態欠佳出現FN的風險增大。體質弱、營養狀況差、免疫功能低下的患者容易受化療等外界刺激的影響[15]。半年內放療史是FN獨立危險因素，放療是肺癌的重要治療方式，但射線直接促使循環血中的中性粒細胞凋亡、造血干細胞染色體畸變、骨髓造血組織形態結構改變、造血微環境異常。先前研究表明放射劑量的高低、范圍、部位與骨髓損害程度有關[16]。骨轉移是FN的重要影響因素。紅骨髓是成人主要造血組織。肺癌骨轉移以紅骨髓為主（如椎體、骨盆、肋骨），腫瘤骨轉移破壞骨髓的造血能力；同時，骨轉移常需放化療聯合控制腫瘤生長，骨髓造血干細胞進一步受損[17]。

綜上所述，年齡≥65歲、體能狀態欠佳、半年內放療史、骨轉移是NSCLC化療引起FN的獨立危險因素。建立的列線圖預測模型具有良好的預測效能，有助于醫護人員甄別高危患者，并采取相應的措施盡可能降低FN的發生。