風濕性心臟病伴左房血栓患者圍術期凝血-纖溶系統標志物水平的變化及臨床意義▲

宋仁義 黃 暉 孔 勇

(廣西壯族自治區桂東人民醫院心內科，廣西梧州市 543001)

風濕性心臟病(rheumatic heart disease，RHD)主要是指因免疫性炎癥累及心臟瓣膜所致的心臟瓣膜病變，可表現為主動脈瓣、二尖瓣、三尖瓣中的一個或多個瓣膜發生狹窄、關閉不全[1-2]。RHD患者在發病初期常無明顯癥狀，后期可表現為乏力、心慌氣短、下肢水腫、咳粉紅色泡沫痰等心功能失代償的表現[3-4]。根據《中國心血管病報告2018》的統計結果，我國約有250萬例RHD患者[5]。近年來隨著人們健康意識的提高，RHD患病率的增速有所下降，但我國RHD患者數量仍較為龐大[6]。臨床研究顯示，由于存在血流動力學障礙或心房顫動，部分RHD患者還可能伴有左心房血栓形成，若血栓脫落可導致下肢、腎及腦等部位的動脈栓塞，給患者的生命健康帶來極大威脅[7]。有學者認為，左房血栓患者的血液呈血栓前狀態，其機體存在一定程度的凝血-纖溶系統紊亂[8]。目前，瓣膜置換術是治療RHD的有效手段之一，而術中體外循環、手術操作、藥物等多種因素均可能影響患者的凝血-纖溶系統，從而影響患者預后[9]。然而，對于RHD伴左房血栓患者術后是否會出現更嚴重的凝血-纖溶系統功能障礙而增加不良預后風險，目前仍未有明確定論。凝血酶-抗凝血酶復合物(thrombin-antithrombin complex，TAT)、凝血酶調節蛋白(thrombomodulin，TM)、纖溶酶-α2-抗纖溶酶復合物(plasmin-α2-antiplasmin complex，PAP)、組織型纖溶酶原激活劑-纖溶酶原激活物抑制劑-1復合物(tissue plasminogen activator-plasminogen activator inhibitor-1 complex，t-PAI-C)是臨床常用的4種凝血-纖溶系統標志物，可用于監測凝血-纖溶系統的變化情況[10-11]。本研究通過分析RHD伴左房血栓患者圍術期凝血-纖溶系統標志物的變化情況，初步探討手術對RHD伴左房血栓患者凝血-纖溶系統功能的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月至2019年6月我院收治的90例RHD伴左房血栓患者作為血栓組，另納入同期于我院治療的90例無左房血栓的RHD患者作為無血栓組。納入標準：(1)均符合2004年WHO制訂的RHD診斷標準[12]；(2)紐約心臟協會(New York Heart Association，NYHA)心功能分級[13]為Ⅱ～Ⅳ級；(3)年齡30～75周歲；(4)血栓組根據心臟超聲等檢查結果及術中觀察確定存在左房血栓；(5)患者配合度高，愿意接受本研究相關指標的檢測及隨訪。排除標準：(1)存在肝腎功能障礙或急、慢性感染；(2)合并急性心肌梗死、不穩定性心絞痛、心力衰竭；(3)合并糖尿病、血友病、惡性腫瘤；(4)既往有酒精濫用史；(5)入組前6個月內接受過外科手術治療或有嚴重外傷史。本研究經我院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬均對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 收集一般資料：收集患者的性別、年齡、病程、NYHA心功能分級等資料。

1.2.2 超聲心動圖檢查：患者入院時完成超聲心動圖檢查。采用美國惠普公司生產的HP2500型超聲顯像儀進行檢查，調整胸部探頭頻率為3.5 MHz，常規測量左室收縮末期內徑(left ventricular end-systolic dimension，LVESD)、左房內徑，并通過壓差減半時間法[14]計算二尖瓣口面積(mitral valve orifice area，MVO)，同時觀察左心房血栓形成情況。

1.2.3 手術方法：血栓組接受心臟瓣膜置換術及左心房血栓清除術治療。患者入院立即常規給予皮下注射低分子肝素鈉5 000 U抗凝治療，每12 h一次，至術前12～24 h停用。于患者進入手術室后常規建立外周靜脈通道，持續監測患者的心率、血壓、血氧飽和度、中心靜脈壓、平均動脈壓等指標。采用靜吸復合麻醉，采用德國Stockert Ⅲ型體外循環機進行體外循環，根據主動脈瓣反流情況，選擇經脈根部插針順行灌注或阻斷升主動脈后經冠狀靜脈竇持續逆行灌注淺低溫體外循環下溫氧合血以保護心肌。體外循環建立后，經房間溝或右房-房間隔將二尖瓣顯露，探查二尖瓣和左心房血栓，對于新鮮的血栓使用海綿鉗鉗夾去除，對于與房壁粘連較為緊密的陳舊性血栓使用刮匙小心刮除，檢查心耳處有無隱藏殘留的血栓，如有血栓則予以清除。確認血栓完全清除后，使用海綿鉗夾持紗布輕拭心房內粗糙面，將附著于房壁的血栓碎屑予以清除。隨后加壓膨肺，吸出部分肺靜脈血液，操作時應小心避免血栓碎屑脫落至肺靜脈。以生理鹽水反復沖洗左心房、左心室，常規置換二尖瓣，扎閉左心耳，結束手術。術后常規給予皮下注射低分子肝素鈉5 000 U抗凝治療，每12 h一次，同時口服華法林，待抗凝達標(凝血酶原時間國際標準化比值為2.0～3.0)后停用低分子肝素鈉，繼續長期服用華法林。無血栓組只接受心臟瓣膜置換術，方法同血栓組。

1.2.4 凝血-纖溶系統標志物水平的檢測：采集兩組患者入院時，以及血栓組患者術畢、術后7 d時的肘靜脈血3 mL，將血標本置于真空采血管中，使用枸櫞酸鈉抗凝后以3 000 r/min離心15 min，分離血漿。采用日本Sysmex公司生產的HISCL-800自動化學發光免疫分析儀及配套試劑盒(批號：160908、160710、161102、160910)檢測患者血漿TAT、TM、PAP、t-PAI-C水平。

1.2.5 隨訪：對血栓組患者進行為期2年的隨訪，隨訪方式為門診復查、電話隨訪等，隨訪內容為患者預后情況。根據患者預后情況將血栓組患者分為預后不良組和預后良好組，預后不良定義為患者術后2年內因RHD伴發血栓而死亡、發生腦梗死或血栓復發。

1.3 統計學分析 采用SPSS 24.0軟件進行統計學分析。計量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗；血栓組內入院時、術畢、術后7 d 3個時間點的總體比較采用單因素方差分析，其中兩兩比較采用SNK-q檢驗；計數資料以例數(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料的比較采用秩和檢驗。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者一般資料的比較 兩組患者的性別、年齡、病程及NYHA心功能分級比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料的比較

2.2 兩組患者超聲心動圖檢查指標的比較 入院時，血栓組患者的LVESD、左房內徑大于無血栓組，而MVO小于無血栓組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者超聲心動圖檢查指標的比較(x±s)

2.3 兩組患者凝血-纖溶系統標志物水平的比較 入院時，血栓組患者血漿TAT、TM、PAP及t-PAI-C水平均高于無血栓組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者凝血-纖溶系統標志物水平的比較(x±s)

2.4 血栓組患者圍術期凝血-纖溶系統標志物水平的變化情況 術畢，血栓組患者血漿TAT、TM、PAP及t-PAI-C的水平高于入院時(均P<0.05)；術后7 d，血栓組患者上述指標水平均較術畢時降低(均P<0.05)。見表4。

表4 血栓組患者圍術期凝血-纖溶系統標志物水平的變化情況(x±s)

2.5 血栓組患者的預后情況 血栓組90例患者中，有89例獲得隨訪，隨訪率為98.89%。隨訪期間有8例患者預后不良，其中左心房血栓形成(復發)2例，腦梗死3例，死亡3例，死因為左心室破裂、心力衰竭或抗凝相關的出血。

2.6 血栓組不同預后患者凝血-纖溶系統標志物水平的比較 術后7 d時，預后不良組患者的血漿TAT、TM、PAP水平均高于預后良好組(均P<0.05)，而兩組間血漿t-PAI-C水平的差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 血栓組不同預后患者凝血-纖溶系統標志物水平的比較(x±s)

3 討 論

心臟作為血液循環的泵器官，能為人體血液循環系統提供充足動力，對于維持機體正常血液循環具有極其重要的作用[15]。RHD是一種較為嚴重的自身免疫性心臟疾病，其病因主要是溶血性鏈球菌感染，患者感染溶血性鏈球菌后心臟瓣膜基底及邊緣部位可出現水腫、滲出，使瓣膜交界區域的腱索和瓣葉發生融合，并導致瓣葉出現卷曲、鈣化、纖維化等，最終引發瓣膜開口關閉不全或者狹窄[16-17]。

受風濕性疾病影響后MVO逐漸縮小，甚至出現二尖瓣狹窄，這導致局部血液循環受阻，血液淤積于血管內部，并聚集形成血栓導致血管阻塞，使得心肌受損進一步加劇，心功能惡化[18-19]。RHD患者由于血管壁、血液流變學改變及血流瘀滯，容易伴發左房血栓，尤其是二尖瓣狹窄的患者，其伴發左房血栓的概率更高。原因可能是二尖瓣口出現機械性狹窄的同時，心房存在一定的規律性收縮，容易使房內血液形成渦流，增加血栓形成風險；而二尖瓣發生關閉不全時，血流在快速返回左房時會經過瓣口，攪動瘀滯的血液，因此血栓形成的概率較低[20]。本研究結果顯示，血栓組患者的LVESD、左房內徑均大于無血栓組，而MVO小于無血栓組(P<0.05)，提示RHD伴左房血栓患者的二尖瓣狹窄程度更嚴重，心功能更差。

大量研究表明，凝血-纖溶系統紊亂在血栓疾病的形成中扮演了十分重要的角色[21-22]。在血栓的形成過程中，凝血酶發揮了至關重要的作用，但凝血酶的半衰期較短，不易檢測。TAT是組織因子激活凝血因子Ⅶ形成凝血酶后，與抗凝血酶以1 ∶1比例結合形成的復合物，是凝血系統激活的重要標志物之一，臨床上經常通過檢測TAT水平來評估凝血酶水平，血漿TAT水平升高常提示凝血酶大量生成[23]。TM是一種跨膜糖蛋白，主要分布于血管內皮細胞表面，其作為凝血酶受體可與凝血酶結合并激活蛋白C系統，形成激活的蛋白C，并滅活活性凝血因子Ⅴ和Ⅷ，從而發揮抗凝、促纖溶等生物學效應[24]。纖溶過程是指纖溶酶原的激活和纖維蛋白的溶解，在纖維蛋白的溶解過程中，纖溶酶可以與肝臟產生的α2-抗纖溶酶以1 ∶1比例結合形成復合物，即PAP，進而使纖溶酶失活，臨床上常通過測定血漿PAP水平來了解體內纖溶系統激活程度，而血栓性疾病患者PAP水平一般較高[25]。在纖溶酶原的激活過程中，產生于血管內皮細胞的纖溶系統生理性激動劑—組織型纖溶酶原激活劑(tissue plasminogen activator，t-PA)也扮演了重要角色，t-PAI-C則是由t-PA與生理性抑制因子纖溶酶原激活物抑制劑-1以1 ∶1比例結合形成的復合物，其在纖溶過程中起到了關鍵的調節作用，可作為纖溶系統激活的標志物之一[26]。本研究結果顯示，入院時血栓組患者的血漿TAT、TM、PAP及t-PAI-C水平均高于無血栓組(均P<0.05)，提示RHD伴左房血栓患者血液處于高凝及繼發性纖溶亢進的狀態。同時，與入院時相比，血栓組患者術畢的各凝血-纖溶系統標志物指標水平均有所升高，但術后7 d的各凝血-纖溶系統標志物指標水平又均較術畢時降低(均P<0.05)。這提示在手術結束后短時間內RHD伴左房血栓患者的血液仍處于相對高凝狀態。原因可能是患者經歷體外循環、手術操作創傷、低溫等事件，內源和外源凝血途徑被激活，引發繼發性纖溶亢進。因此，此時應注意加強凝血功能監測，及時進行抗凝治療，預防栓塞等并發癥的發生。此外，本研究發現血栓組有少數患者因出現左心室破裂、心力衰竭或抗凝相關的出血而死亡，且有部分患者術后再次出現左心房血栓形成或腦梗死，進一步比較血栓組不同預后患者凝血-纖溶系統標志物水平后發現，預后不良組患者術后7 d時的血漿TAT、TM、PAP水平均高于預后良好組(P<0.05)，而兩組間血漿t-PAI-C水平差異無統計學意義(P>0.05)。這提示患者術后凝血-纖溶系統狀態可能與預后有關，臨床上可通過監測患者凝血-纖溶系統標志物來輔助評估患者預后情況。

綜上所述，伴左房血栓的RHD患者血漿TAT、TM、PAP及t-PAI-C水平較無左房血栓患者高，且術后短時間內凝血-纖溶系統標志物仍處于高水平，患者預后可能與術后凝血-纖溶系統狀態有關。但本研究納入的樣本量較少，僅初步分析了凝血-纖溶系統標志物的變化情況，后續仍需進一步擴大樣本量并檢測炎癥標志物水平，以進一步探討可用于評估患者預后的分子標志物。