孕早期血清沉默信息調節因子2相關酶1水平預測孕婦發生妊娠期糖尿病的價值▲

楊 易 邱雅敏 黃文靜

(自貢市婦幼保健院1 產前診斷科，2 生殖中心，四川省自貢市 643000；3 自貢市婦幼保健院筠連分院婦產科，四川省自貢市 645250)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是指妊娠期首次發生的糖耐量異常或糖尿病，是常見的妊娠期并發癥之一。GDM不僅直接威脅母胎健康、增加不良妊娠結局的發生率，還可影響孕婦及后代的遠期健康，增加多種代謝性疾病的發生風險[1-2]。GDM的診斷主要依賴于孕24～28周時的OGTT結果，但目前尚無孕早期(孕8～12周)篩查GDM的指南，導致難以早期發現GDM并進行早期治療。GDM主要的病理生理特征是胰島素抵抗及其引起的糖脂代謝紊亂，其中胰島素抵抗是近些年研究GDM發病機制及早期篩查GDM的主要方向。沉默信息調節因子2相關酶1(silencing information regulator 2 related enzyme 1，SIRT1)是一種參與能量代謝調控的去乙酰化酶，其可通過抑制炎癥反應改善糖脂代謝紊亂、胰島素抵抗等病理生理過程。有研究報告，SIRT1天然激動劑白藜蘆醇可顯著改善GDM大鼠的糖脂代謝及胰島素抵抗[3]；臨床研究也顯示，2型糖尿病患者血清中的SIRT1水平顯著降低，且與胰島素抵抗程度相關[4-5]。但SIRT1在GDM發病中的作用及其對早期GDM的預測價值，目前鮮見報告。本研究檢測孕早期孕婦血清SIRT1水平，并分析其與GDM發病的相關性，為早期篩查GDM提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年1月至2020年10月在我院進行產檢的270例孕婦作為研究對象。納入標準：(1)于孕8～12周建卡產檢并留取血清標本；(2)于孕24～28周時進行OGTT；(3)臨床資料完整。排除標準：(1)孕前合并糖尿病、貧血、甲狀腺功能異常；(2)多胎妊娠；(3)合并其他妊娠期并發癥，如妊娠期高血壓疾病、妊娠肝內膽汁淤積癥等。根據入組孕婦孕24～28周時的OGTT結果，將符合GDM診斷標準[6]的孕婦納入GDM組(n=42)，將糖代謝正常的孕婦納入對照組(n=228)。本研究獲得我院醫學倫理委員會批準，取得孕婦知情同意。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料的收集：收集孕8～12周建卡產檢時的臨床資料，包括一般資料及實驗室指標。一般資料包括年齡、孕前體質指數、糖尿病家族史、孕次、產次。實驗室指標包括白細胞計數、血小板計數及血紅蛋白、總膽固醇、三酰甘油、ALT、AST、空腹血糖水平。收集孕24～28周時的OGTT結果，包括空腹血糖、服糖后1 h血糖、服糖后2 h血糖、空腹血胰島素、服糖后1 h血胰島素、服糖后2 h血胰島素水平。

1.2.2 孕早期血清SIRT1水平的檢測：孕8～12周建卡產檢時留取孕婦的空腹外周靜脈血3～5 mL，靜置30 min后以3 000 r/min離心10 min分離血清，采用ELISA試劑盒(上海酶聯生物科技有限公司，批號：a838289)檢測血清SIRT1水平，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。根據檢測結果計算GDM組孕早期血清SIRT1水平的中位數，將GDM組分為高SIRT1水平組[SIRT1水平≥中位數(4.865 ng/mL)]和低SIRT1水平組[SIRT1水平<中位數(4.865 ng/mL)]。

1.3 統計學分析 采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析。計數資料以例數和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗；正態分布的計量資料以(x±s)表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料以[M(P25，P75)]表示，組間比較采用非參數檢驗。采用Logistic回歸模型分析孕婦發生GDM的影響因素；采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析血清SIRT1水平預測孕婦發生GDM的臨床價值。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 GDM組與對照組一般資料的比較 GDM組孕婦的年齡、孕前體質指數大于對照組，且存在糖尿病家族史的孕婦比例高于對照組(均P<0.05)；兩組的孕次、產次差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 GDM組與對照組一般資料的比較

2.2 GDM組與對照組孕早期實驗室指標的比較 GDM組孕婦孕早期的白細胞計數、血紅蛋白水平、空腹血糖水平均高于對照組，血清SIRT1水平低于對照組(均P<0.05)；兩組孕婦孕早期的血小板計數及總膽固醇、三酰甘油、ALT、AST水平比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表2。

表2 GDM組與對照組孕早期實驗室指標的比較

2.3 孕婦發生GDM影響因素的多因素分析 以孕婦是否發生GDM為因變量，以2.1和2.2中差異有統計學意義的指標作為自變量，進行Logistic回歸分析，賦值見表3。結果顯示：孕前體質指數、糖尿病家族史，以及孕早期血紅蛋白水平、空腹血糖水平、血清SIRT1水平是孕婦發生GDM的影響因素(均P<0.05)，見表4。

表3 變量賦值表

表4 GDM影響因素的Logistic回歸分析

2.4 孕早期血清SIRT1水平預測孕婦發生GDM的ROC曲線分析 ROC曲線分析結果顯示，孕早期血清SIRT1水平預測孕婦發生GDM的曲線下面積為0.917(95%CI：0.878，0.957)， 以約登指數最大值為臨界點，孕早期血清SIRT1水平的最佳截斷值為5.68 ng/mL時，其預測孕婦發生GDM的靈敏度和特異度分別為85.09%、78.57%。見圖1。

圖1 孕早期血清SIRT1水平預測孕婦發生GDM的ROC曲線

2.5 孕早期不同血清SIRT1水平GDM孕婦孕中期OGTT結果的比較 高SIRT1水平組孕婦孕中期空腹血糖、服糖后1 h血糖、服糖后2 h血糖、空腹血胰島素、服糖后1 h血胰島素、服糖后2 h血胰島素水平均低于低SIRT1水平組(均P<0.05)。見表5。

表5 孕早期不同血清SIRT1水平GDM孕婦孕中期OGTT結果的比較(x±s)

3 討 論

GDM是臨床常見的妊娠期并發癥，我國GDM的發生率為15%～20%[6]。本研究納入的270例孕婦中共有42例發生GDM，發生率為15.56%。孕中期(孕24～28周)進行OGTT是目前診斷GDM的金標準，但GDM患者的糖代謝紊亂早于孕24～28周，可能在孕早期就出現不同程度的胰島素抵抗。早期識別GDM高風險的孕婦并及時進行干預可以預防GDM的發生，進而最大限度地減小GDM對母胎的危害，以及降低不良妊娠結局的發生風險。

胰島素抵抗是GDM的主要病理生理特征，造成胰島素抵抗的因素可能包括孕前超重或肥胖、孕期不適當的增重、炎癥反應的激活等[7]。目前多項研究均認為孕前體質指數、糖尿病家族史及孕早期血紅蛋白水平、白細胞計數、總膽固醇水平、三酰甘油水平等指標與GDM的發病有關[8-10]。本研究結果也顯示，GDM組孕婦的年齡、白細胞計數、血紅蛋白水平、空腹血糖水平、孕前體質指數水平，以及有糖尿病家族史的孕婦比例大于或高于對照組(均P<0.05)。這提示上述指標或可用于篩查GDM，但單獨使用白細胞計數、血紅蛋白水平等指標預測孕婦發生GDM的靈敏度和特異性均較弱[11-12]。因此，尋找GDM發病過程中調控胰島素抵抗的關鍵分子具有積極意義。

SIRT1是一種依賴煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的組蛋白去乙酰化酶，能夠在轉錄后水平調控組蛋白和多種轉錄因子的乙酰化修飾，進而在細胞衰老、能量代謝、炎癥反應、氧化應激等過程中發揮生物學作用[13-14]。動物研究顯示，2型糖尿病大鼠的內臟脂肪組織、肝臟組織、肌肉組織中SIRT1的表達水平均明顯降低[15-17]；臨床研究也證實，2型糖尿病患者的血清SIRT1水平明顯降低[4-5]。本研究結果也顯示，與孕24～28周時糖代謝正常的孕婦比較，孕24～28周時診斷為GDM的孕婦孕早期血清SIRT1水平較低，且孕早期高血清SIRT1水平的GDM孕婦孕中期空腹血糖、服糖后1 h血糖、服糖后2 h血糖、空腹血胰島素、服糖后1 h血胰島素、服糖后2 h血胰島素水平均低于低血清SIRT1水平的GDM孕婦(均P<0.05)，這提示孕早期血清SIRT1水平的降低可以加重糖代謝紊亂和胰島素抵抗，血清SIRT1水平可能與GDM的發病有關。

為進一步分析孕婦發生GDM的影響因素，Logistic回歸分析結果顯示，糖尿病家族史、孕前體質指數，以及孕早期血紅蛋白水平、空腹血糖水平、血清SIRT1水平是孕婦發生GDM的影響因素(均P<0.05)。ROC曲線分析結果顯示，孕早期血清SIRT1水平預測孕婦發生GDM的曲線下面積為0.917，取最佳截斷值為5.68 ng/mL時，其預測孕婦發生GDM的靈敏度和特異度分別為85.09%、78.57%。提示校正相關因素后孕早期血清SIRT1與GDM發病有關，孕早期血清SIRT1水平對孕婦發生GDM具有預測價值。SIRT1具有廣泛的生物學功能，已有的動物實驗證實，過表達或激活SIRT1可顯著改善2型糖尿病大鼠的胰島素抵抗[16]；給予SIRT1激動劑白藜蘆醇干預后GDM大鼠的胰島素抵抗明顯減輕[3]。結合本研究結果及相關文獻，我們認為血清SIRT1表達水平降低與孕婦胰島素抵抗有關，SIRT1可能參與胰島素敏感性的調控，而血清SIRT1或可成為孕早期預測GDM發生、篩查GDM高危孕婦的標志物。

綜上所述，GDM孕婦孕早期血清SIRT1水平降低。孕早期血清SIRT1水平是孕婦發生GDM的影響因素，其對孕婦發生GDM具有較高的預測價值。