類風濕血管炎性周圍神經病3例臨床特點分析并文獻復習

文春蓓，楊 潔，羅利俊，魏東生

類風濕血管炎(rheumatoid vasculitis，RV)是類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)的一種關節外表現，主要影響中小型血管，臨床具有高度異質性，可表現為廣泛的器官受累，預后不良[1]。其中，以累及周圍神經為主的類風濕血管炎性周圍神經病，為臨床主要表型之一，部分患者病程可能很嚴重，并伴有其他關節外表現，包括皮膚潰瘍和肢端壞疽等[2]。由于臨床醫生對此病認識不足，致其診斷不明。現報道我科于2020年10月-2021年10月收治的3例類風濕血管炎性周圍神經病患者的病史資料、實驗室檢查及肌電圖結果，并進行臨床特點分析。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 例1，女，64歲，因“雙下肢酸脹麻木15 m，無力1 w”于2020年10月4日入院。入院15 m前，患者無明顯誘因出現雙下肢小腿酸脹不適，入院1 w前出現左側臀部及左下肢酸脹麻木，次日出現右側臀部及右下肢酸脹麻木，伴雙足疼痛無力，足下垂，不能行走。2 m前因腹痛于外院就診，未明確診斷。既往有類風濕性關節炎病史近10 y，僅間斷應用洛索洛芬對癥治療。有高血壓、糖尿病史2 y。查體：雙腕及膝關節腫脹變形，雙小腿中下1/3及雙足痛覺過敏，膝關節以下關節震動覺減弱或消失，雙下肢肌力近端4級，遠端1級，背屈、跖屈不能，踝反射消失，雙側Lasegue(+)。輔助檢查：Rf 1680 KIU/L，A-CCP<7.00 U/ml?？笰NA抗體：陽性(1∶320～1∶1000)。WBC、NE%↑，ESR 77 mm/H↑。CRP正常，TP、ALB稍↓，補體C3、C4正常，大便OB(+)。四肢肌電圖：下肢運動及感覺神經(左右腓淺、腓腸神經、左側隱神經)CMAP/SNAP波幅未引出，右側隱神經波幅降低，多發性單神經病變可考慮。

例2，女，56歲，因“右上肢疼痛伴右手無力1 m，加重3 d”于2021年6月29日入院?；颊? m前無明顯誘因出現右側頸肩胛部、上臂外側三角肌處疼痛不適，右手小指活動不靈活，伸指無力。3 d前右手無名指、小指活動受限加重，不能背伸。既往有類風濕性關節炎病史20 y，長期口服甲氨蝶呤10 mg qw、來氟米特10 mg qn、甲潑尼龍2/4 mg交替及輔助予以白芍總苷、骨化三醇治療。查體：雙手近端指間關節腫脹，四肢肌力5級，右手小指、無名指背伸力弱，分指、并指不能，右小指尺側及以下淺感覺減退，余感覺、運動功能均正常。輔助檢查：Rf 42.10 KIU/L↑，A-CCP 255 U/ml↑?？笰NA抗體：陽性(1∶100)，TP、ALB、GLO稍↓，SAA 15.5 mg/L↑，CRP、ESR正常范圍，補體C3 0.52 g/L↓，C4正常范圍，血常規提示三系減低，雙側臂叢神經及頸椎MRI未見異常(見圖1)。四肢肌電圖：右側橈神經、左側隱神經損害肌電改變，多發性單神經損害可考慮。

例3，女，55歲，因“右足麻木不適4 m，左足疼痛12 d”于2021年9月24日入院?；颊? m前無明顯誘因出現右足底麻木不適，12 d前突發左足底麻木，后出現左足底疼痛，不能耐受。既往有類風濕性關節炎病史30 y，長期口服中藥治療，1 y前改為口服甲氨蝶呤10 mg qw、強地松10 mg qd以及雙氯芬酸鈉片1片Bid。查體：雙手梭形改變，四肢肌力5級，右足底痛覺減退，左足底痛覺過敏，共濟、深淺反射均正常。輔助檢查：Rf 1350.10 KIU/L↑，A-CCP 166 U/ml↑?？笰NA抗體：陽性(1∶1000～1∶320)，TP、ALB↓，補體C3、C4稍↓，ESR 58 mm/H↑、CRP 15.8 U/ml↑。四肢肌電圖：多發性周圍神經損害(左右脛、腓總神經CMAP/SNAP波幅均降低，雙側足底內側神經SNAP波幅未引出)肌電改變，下肢運動和感覺神經軸索損害可考慮。

1.2 實驗室檢查 3例患者均行血常規、ESR、CRP、VitB6、B12、糖化血紅蛋白、肝腎功能、甲狀腺功能、血免疫固定電泳、尿常規、尿蛋白電泳、尿游離輕鏈k、λ值、腫瘤標志物、抗自身抗體、ANCA、RF、A-CCP、補體C3、C4、傳染病全套、心電圖、心臟彩超、頭部MRI+MRA、胸部CT、肝膽脾胰雙腎、頸部及雙下肢血管彩超檢查。3例均行腦脊液穿刺，送檢常規、生化、結核、免疫全套檢測。

1.3 肌電圖檢查 3例患者均行針極肌電圖及神經傳導檢查，全面檢查包括四肢感覺、運動神經在內的多根神經。在運動傳導方面，評估了遠端潛伏期、傳導速度、波幅、F波和H波；在感覺傳導方面，評估了遠端潛伏期、傳導速度和波幅。

2 結 果

2.1 臨床特點 本組3例患者均為女性，年齡55～64歲，平均60歲，3例均有較長的類風濕性關節炎病史，確診至發病的平均時間間隔為20 y；例1首發癥狀為足下垂，痛覺過敏，例2為小指背伸無力、感覺減退，例3為足底麻木及疼痛，查體發現：病變肢體肌張力減退，肌力Ⅲ～Ⅳ級，膝腱反射、肱二頭肌肌腱反射減退或消失，痛溫覺減退或過敏，3例均出現不同程度多根周圍神經損害表現，主要以肢體麻木、疼痛、肌無力等原因就診，查體可見下運動神經元損害體征；例1，12 m前起病，1 w內加重，例2，1 m前起病，3 d內加重，例3，4 m前起病，1 w內加重，3例患者均有隱匿性起病，短期內快速進展的發病特點。

2.2 輔助檢查 2例患者均有高RF、A-CCP滴度，1例僅RF滴度升高，A-CCP正常范圍，3例均有高RF和(或)A-CCP滴度特點。1例患者僅ESR高，1例ESR及CRP均高，1例ESR及CRP正常，但SAA高，3例均有不同的急性時相炎性反應物升高。1例補體C3、C4均減低，1例僅C3減低，1例正常范圍；3例均有TP及ALB減低及ANA陽性特點。余檢查包括電解質、甲狀腺功能、腫瘤標志物、ANCA、抗心磷脂抗體、結核抗體、狼瘡抗凝物質、血免疫固定電泳、尿本-周氏蛋白均未見明顯異常。1例血常規提示三系減低，可能與長期服用甲氨蝶呤有關。

2.3 肌電圖 3例均顯示有慢性神經源性損害，并發現更多亞臨床的周圍神經病變。1例顯示左右腓淺、腓腸神經、左側隱神經CMAP/SNAP波幅未引出，右側隱神經SNAP波幅降低，1例右側橈神經CMAP、左側隱神經SNAP損害，均為典型多發性單神經病變。1例左右脛、腓總神經CMAP/SNAP波幅降低，雙側足底內側神經SNAP波幅未引出，表現為多發性周圍神經損害肌電改變。

2.4 腦脊液檢測 3例行腰椎穿刺檢查，僅1例示ALB稍低，余無異常。

2.5 其他檢查 心電圖異常1例，表現為部分導聯ST改變。心臟彩超異常3例，均有左室舒張功能減退，分別伴二尖瓣、三尖瓣及二、三尖瓣輕度反流。頸部血管彩超異常3例，2例表現為右側鎖骨下動脈及左側頸動脈粥樣斑塊形成；1例僅右側鎖骨下動脈粥樣斑塊形成。胸部CT異常者2例，1例表現為慢性炎癥及少許纖維灶伴小結節，主動脈及冠脈鈣化，1例為雙肺炎性病變，縱膈淋巴結鈣化，心影稍大及冠脈鈣化。頭部MRI+MRA異常者2例，1例表現為多發腔隙性腦梗死伴急性期梗死，輕度深部腦白質缺血及腦萎縮，部分顱內動脈硬化(見圖2)；1例僅表現為多發腔隙性腦梗死及顱內動脈硬化(見圖3)。雙下肢血管彩超異常者2例，1例表現為動脈粥樣斑塊形成，1例為動脈粥樣斑塊伴右側腘靜脈血栓形成(見圖3)。肝膽脾胰及雙腎彩超3例均無異常。

2.6 確診時間及手段 3例從發病至確診時間1 m～15 m。1例因雙下肢酸脹在外院誤診為腰椎間盤突出癥，1例因右手無力，1例因足底麻木，入住神經內科。3例患者均經自身抗體檢測、肌電圖檢查，并排除其他可能的原因后明確診斷。

2.7 治療及預后 例1、例3轉風濕科行TNF-α抑制劑皮下注射，規范治療；例2因費用問題堅持出院，口服抗風濕藥物甲氨蝶呤10/12.5 mg qw、甲潑尼龍 4 mg qd、托法替布1 片 bid，隨訪時例1、例3患者均有不同程度好轉，例2癥狀加重。

3 討 論

3.1 病因及發病機制 RA是一種自身免疫性疾病，以累及多個大、小關節為特征，并伴有多系統關節外表現[3]。周圍神經病變(peripheral neuropathy，PN)是已知的RA的關節外表現，根據既往研究，其發病率約為39.19%。RA患者周圍神經病變的類型有單純感覺型、單純運動型、遠端軸突感覺運動型、多發性單神經炎和神經壓迫型[4]。以往的研究認為神經卡壓、藥物毒性、血管炎、淀粉樣變性可能是RA患者周圍神經病變的原因，而根據對其的了解，血管炎是最可能的發病機制[5]。

RV是RA的一種關節外表現，可累及任何大小的血管，引起血管壁炎癥、損傷、壞死、血栓形成和組織缺血，最常出現皮膚損害(如孤立性甲襞梗死、小腿潰瘍、紫癜)及伴有遠端感覺和運動神經的周圍神經系統受累(如多發性單神經炎)[6，7]。常見于長期、嚴重、血清學陽性且經常不受控制的類風濕性關節炎患者[7]。當小血管炎癥的發生影響其供應區域的神經血供時，可出現肢體麻木、足下垂等周圍神經損害。

3.2 臨床表現和實驗室檢查 急性或亞急性起病的多發性、疼痛性感覺或感覺運動性單神經病變是RV的特征性表現。癥狀在數周內逐漸加重，最終可能重疊，出現遠端對稱或不對稱的多發性神經病變[8]。本組中例1、例3早期均有肢端感覺異常，以單側為主，后期逐漸進展至對側，并有急性加重出現，符合經典神經受累模式。

RV患者常有很高的心血管和周圍血管疾病的共病負擔，這與腦血管炎癥和高凝狀態都有關系[1]。例3下肢血管彩超提示右側腘靜脈血栓，可能因炎癥增加了促凝血因子，也抑制了天然的抗凝途徑和纖溶活性，導致血栓形成[9]。本組中3例患者均有多發腔隙性腦梗死及顱內動脈硬化，并且例1頭部MRI提示急性期梗死，不排除與這種可能的機制有關。Tanemoto等[10]也曾報道1例類似的RV患者。

RV患者腸道受累相對少見，但也可影響高達38%的RV患者。胃腸道的任何一段都可能受累，導致食道和胃潰瘍、腸道出血、穿孔等，胃腸鏡下活檢是其確診的主要手段[11]。本組中例1入院前因腹痛于當地醫院就診，未明確診斷，后出現便血、體重減輕等，癥狀可能與血管炎累及腸道有關。

電生理最常見多發性單神經病，其次是不對稱或對稱性感覺運動軸索損傷為主的多發性周圍神經病，并能發現較多亞臨床的周圍神經損害[8]。本組中3例患者均在肌電圖中發現早期的神經損傷，同時例3為對稱性多發性周圍神經損害肌電改變，這與病程較長后血管炎癥最終的重合有關。

RA患者常有較高的RF、A-CCP、ESR、CRP滴度[3]。但RF及A-CCP是否為RA并發PN的危險因素尚存在爭論[4，5，12，13]。丁允琪等[12]對46例RA并發PN患者行回顧性分析發現RF滴度>178.4 IU/ml可能是RA發生PN的危險因素之一，而與RA病程、ESR、CRP、A-CCP、關節破壞、畸形、間質性肺炎及既往治療無關。Kaeley等[4]的一項研究認為年齡、病程、疾病活動度、疾病修飾類藥物的使用與其發生有關，RF在兩組之間有差異，但缺少統計學意義。Kumar等[13]的橫斷面研究發現周圍神經病變占血清陽性RA患者的34.04%，只占血清陰性患者的15.38%，提示與可能的疾病進展有關。Li[5]等的研究發現，多神經受累者WBC、PLT、ESR、CRP、RF水平較高，白蛋白水平較低，認為嚴重炎癥狀態是多神經受累者的危險因素。本組中3例患者均有高RF和(或)A-CCP滴度、不同的急性時相炎性反應物升高、TP及ALB減低，伴或不伴有補體的下降，這種變化與Li等人在2021年的研究相一致，提示血管炎癥是其可能的病理機制。血清白蛋白具有強大的抗氧化特性，抑制了自由基的產生，并具有清除過氧化自由基的能力[5]，其血清水平與體重、身高、營養狀況等都有關系，但參與炎癥反應后被消耗是最可能的原因，這也可以解釋補體水平為何下降。

3.3 診斷標準和防范誤診的措施 類風濕血管炎的明確診斷需要受影響器官中小血管炎癥的組織學證據。病理特征包括血管壁的單核或中性粒細胞浸潤與血管壁破壞(壞死，白細胞沉著和彈性層破裂)[1]。此3例患者缺少神經活組織的病理檢查，故只能臨床診斷。但滿足Scott和Bacon[14]在1984年提出的診斷標準，并排除其他可能導致血管炎的原因，如HCV相關冷球蛋白血癥、HBV相關結節性多動脈炎(PAN)、ANCA相關性血管炎、藥物誘導血管炎、HIV和感染相關血管炎等[15]，可以考慮用藥治療。

類風濕血管炎性周圍神經病常因臨床表現多樣、肌電圖檢查不規范、缺乏特異性實驗室指標及醫生對該病的認識不足而誤診。全身性血管炎性周圍神經病通常伴有多個器官系統受累，神經病變可能被肺部，胃腸道，皮膚病或泌尿系統癥狀所掩蓋[8]?；颊叱Ｒ蚱渌K器受累輾轉于消化、呼吸、皮膚等科室，因未能窺見疾病全貌而耽誤診斷。提醒我們要強調對RV患者的早期識別及治療，在患者存有高危因素時尤其如此[16]。

3.4 治療 治療往往是經驗性的，并且需要長久的免疫抑制。血管炎性周圍神經病的初始誘導治療通常是皮質類固醇與環磷酰胺，利妥昔單抗，或甲氨蝶呤等的聯合治療，待患者的臨床癥狀緩解后，再用硫唑嘌呤或甲氨蝶呤維持治療18～24 m。對于難治性癥狀或疾病進展可以選擇血漿置換和IVIG輸注[8，17]。TNF-a抑制劑和Rituximab也被認為是難治性RV的有效治療手段[18，19]。

托法替尼(Tofacitinib，也稱托法替布)和巴瑞克替尼(Baricitinib)是一種參與JAK/STAT信號轉導的JAK抑制劑，與傳統DMARDs(Disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs)聯合使用，用于其他生物DMARD無效或無法接受輸液或注射的患者[3]。生物DMARD可延緩疾病進展，有效改善預后，但其廣泛使用常受到高成本和副作用的阻礙[20]。大多數指南對這些二線藥物的選擇都是平行推薦，常結合患者主觀意愿、是否合并禁忌證而定，其療效大致類似，但可能存在個體差異。本組中例1、例3規范使用TNF-a抑制劑后癥狀好轉，而例2因費用原因選擇直接加用托法替布，隨訪時癥狀更加嚴重。由于RV可導致嚴重的殘疾和死亡，遠期預后差，因此提倡積極治療，在疾病早期應用生物制劑，患者可能獲益更多。

類風濕血管炎性周圍神經病并不罕見，但因大部分神經內科臨床醫生對其認識不足，早期易被漏診。這3例患者以分別以肢體麻木、足下垂、小指背伸不能以及足底疼痛為理由就診，并無RV特征的瘀點、紫癜、下肢缺血性潰瘍等，因此應擴大對類風濕關節炎并發癥的認識。本組3例患者同樣提示，當出現長病程、血清RF和(或)A-CCP陽性、高CRP、ESR、低補體、低蛋白的RA患者時，需及時完善肌電圖檢查及其他影像學檢查，明確炎癥累及的范圍。同時應早期予以積極治療，以改善遠期預后。

致謝：感謝武漢市衛生健康委員會科研項目基金對本項目的資助。

圖1 例2，A：雙側臂叢神經顯示對稱，走行自然，未見明顯增粗及異常信號影；B：頸椎MRI提示C5/6，C6/7腰椎間盤突出；C～D：MRA檢查未見明顯異常；E～G：T1、T2及T2 Flair相未見明顯異常信號影

圖2 例1，A～B：頭部MRA示部分顱內動脈硬化；C：T2 Flair示顱內多發斑片狀信號影，腔隙性腦梗死可能；D：DWI示右側基底節區、胼胝體膝部高信號影，可能為急性期梗死

圖3 例3，A～B：雙下肢動靜脈彩超示動脈粥樣斑塊形成，右側腘靜脈血栓形成；C～D：頭部MRA示顱內動脈硬化(輕度)；E～G：頭部MRI示雙側基底節區、半卵圓中心、雙側額頂葉散在分布點狀、斑片狀長T1長T2及T2 Flair高信號影，腔隙性腦梗死可能