以中樞神經系統損害為首發表現的原發性干燥綜合征15例臨床分析

項 薇，康健捷，熊鐵根，鄧文婷，班俊杰，鄧兵梅

原發性干燥綜合征(primary sj?gren's syndrome，pSS)是一種以淋巴細胞增殖及進行性外分泌腺體損傷為特征的慢性炎癥性自身免疫病。患者除有涎腺、淚腺功能受損引起的口干、眼干癥狀外，亦可累及神經系統；其中以周圍神經受累多見，中樞神經系統(central nervous system，CNS)受累較少見，而以CNS為首發癥狀的更為少見，國內多為個案報道，極易誤診或漏診[1]。本文回顧性分析我院以CNS損害為首發表現的pSS患者的臨床資料，總結其臨床表現、實驗室指標及影像學特點，以提高臨床醫生對該病的認識。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入2011年4月-2021年12月以CNS癥狀為首發表現在我院就診、最終確診為pSS的患者15例。本研究入組患者均經風濕免疫科?？漆t師會診評估，符合2016年美國風濕病學會(ACR)/歐洲抗風濕病聯盟(EULAR)制定的pSS分類標準[2]，排除系統性紅斑狼瘡等其他結締組織病，并診斷為pSS。

1.2 研究方法 收集所有入組患者臨床資料，對其性別、發病年齡、首發癥狀、臨床表現、實驗室指標及影像學結果進行分析。實驗室檢查包括血常規、ENA譜、血管炎四項、甲狀腺功能、類風濕因子(RF)、免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)、C反應蛋白(CRP)、抗水通道蛋白4(aquaporin 4，AQP4)抗體及腦脊液檢查等。影像學檢查包括頭部和脊髓的核磁共振成像、CT等。

2 結 果

2.1 臨床表現 15例患者中，男性3例(20%)，女性12例(80%)，男女比例為1∶4；首次發病年齡16～76歲，平均(45.53±16.19)歲；確診年齡16～77歲，平均(48.33±16.58)歲，發病至確診pSS時間1 w～20 y，平均發病32.37 m后確診，其中5 y以上確診3人。本組患者均以中樞神經系統受累為首發癥狀，其中頭痛1例(6.67%)、頭暈3例(20%)、嘔吐3例(20%)、言語不清1例(6.67%)、面癱1例(6.67%)、偏側肢體無力4例(26.67%)、雙下肢麻木無力2例(13.33%)、四肢麻木無力7例(46.67%)、頸胸背部疼痛4例(26.67%)、視物模糊1例(6.67%)。CNS病變表現為腦梗死5例(33.33%)、蛛網膜下腔出血1例(6.67%)、橫貫性脊髓炎1例(6.67%)、延髓病變1例(6.67%)、視神經脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)8例(53.33%)，其中NMOSD合并腦梗死1例(6.67%)。SS確診前出現中樞神經系統癥狀復發3例(20%)，分別為視神經炎復發1次，脊髓炎復發1次，腦梗死復發3次。

2.2 實驗室檢查結果 所有15例患者確診pSS時均行ENA譜、血管炎四項、甲狀腺功能、IgA、IgG、IgM、RF、CRP等免疫指標檢查；首次發病時有7例未行自身抗體檢查，8例行自身抗體檢測，其中2例首診時查自身抗體(ENA譜、血管炎)均陰性。確診時抗SSA抗體陽性15例(100%)，其中弱陽性(+)2例(13.13%)，強陽性()13例(86.67%)；抗SSB陽性11例(73.33%)，其中(+)7例(46.67%)，()1例(6.67%)，()3例(20%)；抗核抗體陽性15例(100%)，抗ds-DNA抗體陽性1例(6.67%)，抗R0-52陽性12例(80%)；抗心磷脂抗體ACL-G升高2例(13.33%)，髓過氧化物酶抗體升高3例(20%)；T3、T4降低3例(20%)，甲狀腺過氧化物酶抗體升高2例(13.33%)，甲狀腺球蛋白抗體升高1例(6.67%)，RF陽性3例(20%)；CRP升高1例(6.67%)，IgG升高3例(20%)，IgA升高3例(20%)，補體C3降低3例(20%)。10例患者行血清AQP4抗體檢測，其中陽性7例(70%)。血紅蛋白降低4例(26.67%)，白細胞降低1例(6.67%)，血小板降低1例(6.67%)。11例行腰穿檢查，腦脊液壓力(80～240)mmH2O，其中8例正常，3例輕度升高；腦脊液白細胞(4～130)×106/L，其中8例正常，2例輕度升高，1例中度升高；糖氯均正常，糖(2.1～4.9)mmol/L，氯(106～132)mmol/L；蛋白(0.27～1.46)g/L，其中2例輕度升高，1例中度升高；腦脊液IgG升高5例，IgM升高2例，IgA升高4例；3例行腦脊液寡克隆帶檢查均陰性。

2.3 影像學檢查結果 所有15例患者中1例行頭部CT檢查示蛛網膜下腔出血(6.67%)，其余14例行頭部或脊髓核磁共振檢查。病變累及大腦半球5例(33.33%)、腦干8例(53.33%)、小腦1例(6.67%)、脊髓8例(53.33%)、視神經1例(6.67%)。5例腦梗死病變中病灶位于大腦半球4例(26.67%)，分別累及側腦室旁、丘腦、額顳頂枕葉皮質及皮質下白質，位于小腦半球1例(6.67%)(見圖1)。10例炎性脫髓鞘病變中病灶位于胼胝體1例(6.67%)，腦橋及橋臂2例(13.33%)，延髓6例(40%)，其中累及延髓極后區2例(13.33%)；脊髓8例(53.33%)，均為長節段脊髓病變(≥3個椎體節段)，主要累及頸髓7例(46.67%)及胸髓5例(33.33%)(見圖2、3)。

2.4 治療及預后 所有患者中接受抗栓治療5例(33.33%)，免疫治療12例(80%)，其中激素沖擊治療12例(80%)，丙球沖擊治療7例(46.67%)，口服免疫抑制劑7例(46.67%)，分別為環磷酰胺1例，硫唑嘌呤3例，嗎替麥考酚酯3例。13例(86.67%)患者治療后癥狀好轉，1例伴發感染后放棄治療，5例(33.33%)患者治療后隨訪過程中出現中樞神經系統癥狀復發，其中4例患者表現為脊髓炎，1例為腦梗死。

A～F 表現為復發性腦梗死患者首次發病時MR示左側基底節區、顳葉、枕葉多發DWI點狀高信號(A～B)，MRA示左側大腦中動脈水平段狹窄(C)；復發時MR示左側額葉、側腦室旁多發DWI點狀高信號(D～E)，MRA示左側頸內動脈狹窄，左側大腦中動脈M1段狹窄、M2段以遠閉塞。H～I：NMOSD合并腦梗死患者MR示右側額顳頂枕葉及島葉DWI高信號，CTA示右側大腦中動脈M2段閉塞

A～D：T2、T2 flair示胼胝體體部、腦橋及右側橋臂斑片狀高信號。E～H：延髓極后區可見斑片狀長T1長T2信號

A～D：延髓-C4水平脊髓稍增粗，內見條片狀長T1長T2信號，增強掃描輕度斑片狀強化(D)，相應周圍軟脊膜線樣強化。E～H：T3～T7椎體水平脊髓略增粗，內見條片狀等T1長T2信號，增強掃描局部可見輕度強化(H)

3 討 論

原發性干燥綜合征合并神經系統病變以周圍神經系統受累常見，而CNS受累相對少見，有關其發病率報道存在明顯差異，波動于3.6%～68%之間[3]，可能與各研究樣本量較小、存在選擇偏倚或參照的分類標準不同等因素有關。CNS癥狀多出現于pSS病程的哪一階段，目前也無統一認識。Massara等[4]發現在25例pSS合并CNS損害的患者中有52%在發病時即出現CNS癥狀，48%患者CNS癥狀出現于pSS診斷后7 y左右，提示pSS患者CNS損害可能存在雙峰時間模式，可于疾病初期或者晚期出現。李偉等[5]回顧性分析35例pSS繼發中樞神經系統血管炎患者，發現68.57%以CNS癥狀首發。費允云等[6]對21例合并CNS病變的pSS患者進行回顧性分析，發現有10例患者以CNS病變為首發表現，占47.6%；CNS癥狀出現時pSS的平均病程(4±6) y，在3 y內發病者占61.9%。以上研究提示CNS癥狀可出現于pSS早期，當其先于其他干燥綜合征典型癥狀出現時，pSS容易漏診誤診。

本研究中入組的患者均以CNS損害為首發表現，女性明顯多于男性，男女比例1∶4，以中年患者居多，與既往文獻報道一致。首次發病至確診pSS時間長短不一，最長者發病20 y后才確診。首發癥狀多種多樣，以雙側或偏側肢體麻木無力最常見，其次為頭暈、頸胸背部疼痛。核磁共振提示CNS受累部位以脊髓最多，且均為長節段脊髓受累(見圖3)，其次為延髓、大腦半球(見圖2)。病變性質主要為CNS炎性脫髓鞘病變及腦血管病，其中又以頸胸段長節段脊髓炎最常見，其次為腦梗死。腦梗死病灶以單側多見，前后循環均可受累，以前循環梗死多見，可表現為穿支動脈閉塞性腦梗死，也可表現為分水嶺腦梗死或大面積腦梗死，多伴有顱內大動脈狹窄或閉塞(見圖1)。本研究中5例腦梗死患者均無常見動脈粥樣硬化危險因素，經篩查排除心源性腦栓塞、易栓癥及其他風濕免疫疾病，顱內動脈狹窄、腦梗死病因考慮與pSS繼發的CNS血管炎有關。目前研究認為，血管炎是pSS神經系統損害的重要病理機制之一，主要累及小血管，以白質內的皮質下及腦室周圍的血管最為常見，也可累及顱內的大、中血管[5，7]，主要表現為單核細胞和中性粒細胞浸潤、血管內皮細胞和平滑肌細胞增殖、免疫復合物沉積等，這些病理變化可改變或破壞正常的血管壁結構，導致管腔閉塞或破裂引起缺血性或出血性腦血管病[8]。在既往病例報道中，pSS以CNS首發者以炎性脫髓鞘事件最多見[9～11]，與本研究一致。本組病例中以NMOSD樣表現最多見，其中7例AQP4抗體陽性，1例AQP4抗體陰性。目前對pSS與NMOSD之間的關系尚未完全闡明，NMOSD是pSS多器官損害的一部分還是一種獨立疾病存在爭議，由于在缺少NMO典型表現的pSS患者血清中很少檢測到AQP4抗體，故目前更傾向于二者為共存關系[12]。有學者發現唾液腺中也可表達AQP，pSS患者體內出現AQP也很常見[13]，進而提出AQP表位擴散學說[14]。該學說認為，AQP4主要表達于CNS系統，AQP5主要表達于唾液腺，因此在唾液腺和CNS中很可能存在共同的靶點，抗AQP4抗體可同時結合AQP4及AQP5，導致外分泌腺及CNS損傷[15]，但該假說無法解釋抗AQP4抗體陰性的情況，對于符合NMOSD核心臨床特征但AQP4抗體陰性的pSS患者，其CNS表現可能僅為pSS神經系統受累表現。還有學者認為，在pSS合并NMOSD的患者中，CNS病變繼發于AQP4-IgG引起的星形細胞病變，而不是pSS中所見的血管炎[16]；但本研究中有1例患者幾乎同時出現腦梗死及AQP4抗體陽性長節段脊髓炎表現，提示二者機制并不一定是完全獨立的。除上述表現外，文獻報道pSS還可以多發性硬化樣病變[17]、進行性小腦變性[18]、小腦萎縮[19，20]為首發表現。本組病例中有20%患者在確診pSS前出現CNS癥狀復發，分別為腦梗死、脊髓炎、視神經炎復發，其中以腦梗死復發次數最多。復發型卒中在pSS中較罕見[21]，本研究中1例患者表現為前、后循環多次梗死，1例患者在首診住院期間即先后出現脊髓炎及大腦中動脈供血區大面積腦梗死表現。有33.33%的患者在確診后經常規治療仍出現復發，均為表現為NMOSD的患者。以上結果提示，對不明原因的復發性CNS病變，尤其是復發性脫髓鞘事件或腦血管病時，應考慮原發性干燥綜合征的可能；部分表現為NMOSD的患者常規治療復發概率高，可能需給予更強的免疫抑制治療。

pSS患者血清中可檢測到多種自身抗體，抗SSA、抗SSB抗體是pSS患者最具特征性的自身抗體，其中抗SSA抗體陽性具有診斷意義。在本組病例中亦檢測到多種自身抗體，確診時抗SSA抗體和抗核抗體陽性率最高，達100%，其次為抗R0-52抗體(陽性率80%)和抗SSB抗體(陽性率73.33%)。但在首診時僅53%的患者進行了自身抗體檢測，其中抗SSA陽性率為75%。提示SSA可能與疾病嚴重程度有關，越到疾病后期陽性率越高，早期出現CNS癥狀時抗SSA等自身抗體可能陰性，導致延誤診斷。本研究中1例表現為復發性腦梗死的pSS患者，首診時自身抗體陰性，10 y后才逐漸出現自身抗體陽性及猖獗齒等其他SS表現，為本研究中確診時間最長的病例。因此對病因不明的CNS病變，應及時行自身抗體檢查，對于首診時自身抗體陰性的患者，若出現癥狀反復，也應注意復查自身抗體，尤其是抗SSA抗體。有學者認為，抗SSA抗體在pSS血管炎病理改變中發揮介導或增強血管損傷的作用，可能與pSS患者出現CNS受累及病情嚴重程度相關，抗SSA抗體陽性者比陰性患者CNS病變程度更嚴重，病變范圍更廣[7，22]。Fan等的研究中發現，抗SSA的滴度在神經系統受累的患者中明顯高于無神經系統受累的患者，且在CNS受累的pSS患者中甚至更高；而與無神經系統受累的pSS患者相比，抗SSB抗體滴度在神經系統受累的患者中較低；提示抗SSA抗體和抗SSB抗體可能在pSS相關神經損傷的發病機制中發揮不同的作用[23]。Kurotaki等報道了1例以無菌性腦膜炎為首發表現的亞臨床SS患者CSF中抗SSA和抗SSB抗體顯著升高，且與CSF IgG/血清IgG比率相比，抗SSA和抗SSB抗體滴度的CSF/血清比率更高，提出CSF中抗SSA和抗SSB抗體可能在腦膜炎的發病中起作用[24]。本組病例中血清抗SSA抗體陽性率顯著高于其他自身抗體，強陽性者達86.67%，與既往報道一致；抗SSB抗體陽性率亦較高，但以弱陽性者居多。因無對照組比較，尚需進一步研究以確定其意義。

有文獻報道，補體C4降低與pSS 患者CNS受累相關。Massara等發現，有CNS受累的pSS患者中補體C4降低的發生率高于無CNS受累者，且補體C4降低的患者較C4正常者臨床癥狀更重，復發率更高[4]。但在本研究中僅有3例補體C3降低，1例補體C4輕度升高，未觀察到補體C4降低，可能與樣本量較少有關。本組病例中患者腦脊液多數正常，部分輕度異常，以細胞數增多或蛋白升高為主，但腦脊液中免疫球蛋白升高者相對較多，其中以IgG、IgA升高最多，與文獻報道一致[4，6，25]，故臨床上對疑似pSS的患者除腦脊液常規生化外，行免疫球蛋白檢查有一定提示意義。

綜上所述，CNS癥狀可先于pSS其他癥狀出現，以CNS受累為首發表現的pSS多見于中年女性，首發癥狀多種多樣，常見表現為長節段脊髓炎及腦梗死，抗SSA抗體陽性率高，易復發；首次發病時未進行自身抗體檢查，或在CNS病變復發時未監測自身抗體，是pSS延誤診斷的重要原因。因此，對不明原因的CNS病變，尤其是復發性脫髓鞘事件或腦梗死時，應及時行ENA自身抗體譜、腰穿、MR等檢查，并注意詢問有無眼干、口干、猖獗齒等pSS相關癥狀，對早期診斷pSS有重要意義。部分表現為NMOSD的患者常規治療復發概率高，早期診斷pSS并給予更強的免疫抑制治療對預防復發尤為重要。