養血清腦顆粒治療高血壓頭痛的臨床研究Meta分析

李倩倩，楊園園，曹錦江，袁有才

高血壓病為臨床常見的慢性病，多數高血壓患者會有不同程度的頭痛，即使血壓得到控制，頭痛仍會持續。大多數患者臨床表現為單側或雙側頭部跳痛，呈持續性，癥狀時輕時重，受勞累、情緒波動、氣候變化等因素的影響[1]。高血壓患者約80%會出現頭痛，高血壓頭痛的常規治療主要是降壓藥與鎮痛、鎮靜劑合用，雖有一定效果，但副作用明顯，如過度使用性頭痛、嗜睡、抑郁、錐體外系等癥，從而降低患者依從性，達不到預期療效。根據發病因素，西醫將頭痛分為原發性頭痛和繼發性頭痛，其中因神經病變引發的頭痛為繼發性頭痛的一種，治療難度較大[2]。我國醫學在高血壓頭痛治療上有獨特的思路，常采取平肝潛陽、滋陰補腎、通絡活血等治法，具有上述作用的養血清腦顆粒就是一種對高血壓頭痛非常有效的中藥制劑。本次研究運用Meta分析進一步明確養血清腦顆粒治療高血壓頭痛的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 納入標準 (1)研究類型：治療組和對照組進行隨機對照臨床試驗，全部患者均堅持服用原降壓藥物，且血壓穩定，同時治療組在此基礎上服用養血清腦顆粒，對照組僅服用常規降壓藥，或在常規降壓藥物基礎上服用西比靈、鎮腦寧。分組方法中提及“隨機”的文獻，不論是否采用單盲、雙盲均可納入；(2)觀察對象：文獻中患者均為成人，且均符合2004年《中國高血壓防治指南》的診斷標準；研究對象血壓已降至120～159/70～94 mmHg之間，但仍有不同程度頭痛癥狀；(3)干預措施：治療組干預措施為“養血清腦顆粒”，對照組為僅服用常規降壓藥，或在常規降壓藥物的基礎上服用西比靈、鎮腦寧；(4)文獻要求：檢索2001-2020年間的文獻；治療組和對照組總樣本量大于70人；治療時間≥10 d；(5)判定臨床療效的標準：記錄有效(痊愈、顯效、有效)和無效(無效、惡化)人數，用VAS評定療效。療效還可通過頭痛程度、部位、時間，CBA檢驗，TCD檢查等體現；(6)養血清腦顆粒用量為4.0 g/包，1包/次，3次/d。在服藥期間，暫停服用鎮痛藥、鎮靜藥、活血化瘀藥物等；(7)治療組和對照組納入患者基線相似，且組間平衡好、可比性高。

1.2 排除標準 (1)分組方法中，未提及“隨機”的臨床對照試驗；(2)治療組采用中藥湯劑、丸劑等而未采用顆粒劑的文獻；(3)未報告結果指標的文獻；(4)臨床個案報道、經驗總結、綜述、動物試驗研究等非臨床研究文獻；(5)觀察對象基線出入較大，無組間平衡比較的文獻。

1.3 搜集資料 計算機檢索以下數據庫：CNKI、維普網、萬方、PubMed數據庫，檢索2001-2020年發表的相關研究，中文檢索詞：“養血清腦顆粒；高血壓頭痛”、英文檢索詞：“nourish serum brain granules；hypertension and headache”。初步檢索出相關文獻共有347篇，篩選摘要和全文后，共11篇符合條件，并對其進行全面和詳細的評價。

1.4 資料提取 (1)基本資料：報告題目、樣本量、病例來源、平均年齡等；(2)研究特點：納入標準、分組方法、診斷、組間可比性、療效性判定標準等；(3)研究對象特征：平均年齡、病程長短、受試者例數等；(4)試驗細節：分組方法是否提及隨機、單盲或雙盲；(5)試驗結果：主要結局以及次要結局指標、統計方法的描述；(6)研究對象出現具體不良反應及例數。

1.5 質量評價 按照Cochrane手冊5.3.0的偏倚風險評估工具評價RCT的研究質量。

1.6 統計學處理 使用Review Mananger 5.3對納入數據進行分析，確保數據輸入準確無誤。對其進行異質性檢驗，檢驗水準P=0.1，I2=50%，I2=0%。若P>0.1且I2<50%時無明顯異質性，采用固定效應模型；反之，則認為存在高度異質性，采用隨機效應模型。效應量采用相對危險度(RR)表示，并給出95%CI，制作森林圖。

2 結 果

2.1 文獻篩選流程及結果(見圖1)

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究資料的基本特征和方法學質量評價 (見表1)

表1 納入研究的基本特征表

2.3 以總效率為結局指標的有效性評價分析

2.3.1 納入以總有效率為結局指標的文獻8篇，治療組在常規降壓藥基礎上加服養血清腦顆粒，對照組僅口服降壓藥。兩組用藥比較進行數據分析，森林圖示：治療組和對照組納入741人，異質性檢驗示I2=43%，P=0.09，表明報告有同質性，故采用固定效應模型，Meta分析示(RR=1.55，95%CI1.42～1.69)。與對照組相比，治療組能顯著改善高血壓性頭痛(見圖2)。

2.3.2 共納入以總有效率為結局指標的文獻3篇，治療組在常規降壓藥基礎上加服養血清腦顆粒，對照組在常規降壓藥基礎上加服西比靈、鎮腦寧。森林圖示：納入對象有263人，異質性檢驗I2=0%，P=0.46，提示其具有同質性，故采用固定效應模型，指標分析示(RR=1.44，95%CI1.23～1.68)，說明針對高血壓頭痛的治療，養血清腦顆粒的效果優于對照組(見圖3)。

2.3.3 納入資料的Meta分析 將11項隨機對照試驗中觀察組與對照組的用藥進行分析，森林圖示：納入總數為1 004人，異質性檢驗示I2=28%，P=0.18，說明文獻具有同質性，采用固定效應模型，結果示(RR=1.52，95%CI1.41～1.64)，結果表明養血清腦顆粒治療高血壓頭痛的療效優于對照組(見圖4)。

2.3.4 以總有效率、VAS評分為結局指標的評價結果 共納入以總有效率、VAS評分為結局指標的文獻3篇，治療組在常規降壓藥基礎上加服養血清腦顆粒，對照組僅口服降壓藥，納入人數為289，異質性檢驗I2=0%，P=0.75，納入報告具有同質性，采用固定效應模型，(RR=1.46，95%CI1.29～1.64)，表明養血清腦顆粒治療高血壓頭痛的療效優于對照組(見圖5)。

2.4 敏感性分析 剔除1篇文獻后，將10項隨機對照試驗重新分析后未改變實質結果，表明結果可信，與剔除前結果相似。剔除1篇后研究總數為908人，異質性檢驗示I2=34%，P=0.14，說明納入文獻具有同質性，故采用固定效應模型(RR=1.54，95%CI1.42～1.67)，表明養血清腦顆粒治療高血壓頭痛優于對照組(見圖6)。

2.5 不良反應 納入文獻中，3篇未報道不良反應；2 篇報道未出現不良反應；5篇報道治療組中出現9例不良反應，表現為輕度消化道癥狀，不影響繼續服藥；2篇報道了對照組出現6例不良反應，鎮腦寧組、西比靈組分別出現2例胃痛、1例皮膚瘙癢。7篇均因不良反應較輕，沒有脫落病歷。

圖2 養血清腦顆粒組VS單純降壓藥組總有效率評價的Meta分析

圖3 養血清腦顆粒組VS西比靈、鎮腦寧組總有效率評價的Meta分析

圖4 養血清腦顆粒組VS對照組總有效率評價的Meta比較

圖5 養血清腦顆粒組VS對照組總有效率評價的Meta比較

圖6 養血清腦顆粒組VS對照組總有效率評價的Meta比較

3 討 論

中醫在《內經》中已對頭痛的病因病機進行了陳述，認為高血壓頭痛歸屬“頭痛”、“眩暈”等范疇，發病原因主要為肝陽上擾、肝腎虧虛。養血清腦顆粒的主要成分有川芎、熟地、當歸、白芍、決明子、珍珠母、夏枯草、細辛等，具有養血通絡、平肝潛陽的功效。現代藥理研究表明，川芎中所含的川芎嗪能非競爭性抑制鼠背根節神經元ATP激活電流，這提示川芎具有鎮痛作用[14]。當歸中含有的藁本內酯具有良好的鎮靜作用，改善血液循環。實驗表明，當歸可促進受損神經再生，對神經系統損傷有修復、鎮痛、鎮靜等作用[15]。白芍其提取物白芍總苷可加強嗎啡的鎮痛作用，具有鎮痛鎮靜與抗驚厥的效果[16]。辛溫之細辛可祛風散寒止痛，藥理研究表明細辛甲醇提取物的鎮痛作用強于阿司匹林，具有外周鎮痛作用。從臨床研究與現代藥理方面分析，養血清腦顆粒具有鎮靜鎮痛作用，對于高血壓頭痛療效確切。

現代研究發現，頭部痛敏結構痛覺感受器在頭痛的發作過程中發揮著重要作用，可將外界接收的各種刺激信號及機體各種生化改變通過相關通路傳至大腦皮質，進而誘發頭痛。西醫認為，這可能與腦血管痙攣、腦動脈舒縮功能障礙、大腦功能紊亂等有關[17，18]，其中血管痙攣繼發的一氧化氮、5-羥色胺等炎癥因子釋放，引起血管發生神經源性的炎癥，同時感覺神經元的敏感程度增強，放大了痛覺的神經信號，進而產生疼痛感覺[19]。通過調節腦細胞內鈣離子濃度，可改善患者的血管收縮功能，增加血管彈性，緩解腦血管痙攣，從而減輕頭痛癥狀[20]。有研究認為，ET-1與血管痙攣關系密切，ET-1是一種血管收縮劑，它是由血管內皮細胞合成與分泌的一種內源性血管活性物質，由21個氨基酸構成，可以增強血管收縮功能，在血管的多種病理生理過程都有參與并發揮重要的作用[21～23]。

本次對養血清腦顆粒治療高血壓頭痛療效的研究，遵循臨床實踐中的客觀規律，證明了養血清腦顆粒顯著的臨床療效，這為臨床實踐提供了相對可靠的循證醫學證據。另外，腦血管痙攣是臨床研究的熱點，具有較好的應用價值，養血清腦顆粒可能起到緩解腦血管痙攣的作用，但確切的作用機制尚待進一步闡明。