基于治療藥物監測的舍曲林血藥濃度結果及其影響因素分析

吳海根，王珍姝，胡敏儀，李釗，林述勝，梁松新，林紫華，于志軍

（廣東省佛山市順德區伍仲珮紀念醫院藥械科，廣東 佛山 528300）

舍曲林是一種強效的5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）類藥物，臨床用于治療不同類型的抑郁癥，在抑郁障礙的治療中為A級推薦藥物[1]。有研究表明，服用相同劑量舍曲林的平均血藥濃度具有明顯的個體差異，因此研究患者舍曲林藥物濃度與劑量之間的關系及其影響因素具有重要意義[2]。根據《神經精神藥理學與藥物精神病學協會共識指南：神經精神藥理學治療藥物監測（2017）》[3]，劑量校正濃度（doseadjusted serum concentration,C/D）即穩態谷濃度與服藥日劑量的比值，C/D 高表示藥物代謝緩慢，C/D低則表示藥物代謝相對較快。舍曲林有效穩態谷濃度參考范圍為10～150 ng/mL，C/D參考范圍為0.26～0.58 ng/（mL·mg）·d。本研究旨在分析舍曲林劑量校正濃度的影響因素，為臨床個體化用藥提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2019年1月至2021年7月在佛山市順德區伍仲珮紀念醫院接受舍曲林藥物治療且進行血清藥物濃度監測的166 例患者，總共277 個樣本。

納入標準：①需為住院患者，以確保用藥依從性和正確的服藥時間；②長期口服舍曲林以確保血藥濃度達到穩態；③同一患者服用相同藥物劑量且多次測定時，僅采納最后1次測定的血藥濃度數據。

排除標準：①患者基本信息不全；②測定值為0或血藥濃度超出定量范圍。

1.2 血樣采集與濃度測定

當患者口服舍曲林后，經5個半衰期后體內血藥濃度達到穩態，于清晨給藥前采集靜脈血約5 mL，離心后分離血清，經蛋白沉淀法處理后吸取上清液，通過高效液相色譜串聯質譜儀進行檢測分析[4-5]。

1.3 觀察指標

根據入選與排除標準，收集入組患者的基本信息（性別、年齡、基礎疾病狀況），用藥信息（舍曲林的給藥劑量，聯合用藥），舍曲林穩態谷濃度，計算劑量校正濃度（C/D）值。

1.4 統計學處理

采用SPSS22.0 統計學軟件進行數據分析，通過簡單線性回歸方法探討給藥劑量與血藥濃度之間的關系，采用多重線性回歸分析方法，評價性別、年齡、日服劑量、聯合用藥及合并疾病等5個協變量對患者舍曲林穩態血藥濃度的影響程度，若C/D值不滿足正態分布，則取對數后ln（C/D）進行差異性分析。兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，3 組及以上采用方差分析，把符合統計學指標的影響因素，納入多元線性回歸模型中探索C/D 值的影響因素，檢驗水準為α=0.05，所有數據以表示。

2 結果

2.1 一般資料

本研究中，共收集符合入選標準的患者166例，其中男性37 例，女性129 例，年齡9～103 歲，平均年齡（38.33±27.29）歲。舍曲林日劑量25～200 mg/d，平均日劑量（82.98±43.44）mg/d；舍曲林血藥濃度均值為（62.75±53.67）ng/mL，舍曲林C/D 值為0.12～3.67 ng/（mL·mg）·d，均值為（0.81±0.56）ng/（mL·mg）·d。舍曲林血藥濃度范圍分布在3.90～383.20 ng/mL，其中2例次（1.21%）血藥濃度<10 ng/mL；154 例次（92.77%）血藥濃度在10～150 ng/mL；10 例次（6.01%）血藥濃度>150 ng·mL-1。見表1。

表1 舍曲林血藥濃度分布情況Table 1 Distribution of plasma drug concentration in patiens with sertraline(x±s)

2.2 血藥濃度與劑量的關系

通過對血藥濃度和日劑量分別進行簡單線性回歸，得回歸方程為y=0.669x+2.803（r2=0.859），血藥濃度值與給藥日劑量呈正相關。

2.3 性別對舍曲林C/D值的影響

所有樣本中，男、女患者舍曲林的C/D 分別為（0.83±0.56）和（0.80±0.56）ng/（mL·mg）·d；兩者比較差異無統計學意義（P>0.05），結果見表2。

2.4 年齡對舍曲林C/D值的影響

18 歲以下患者69 例，18～60 歲患者52 例，60 歲以上患者45 例，其血藥濃度分別為（42.62±25.17）、（96.50±45.74）及（85.64±52.84）ng/mL，C/D 分別為（0.67±0.45）、（0.71±0.46）及（1.13±0.69）ng/（mL·mg）·d。60歲以上患者與18歲以下患者、18～60歲患者比較差異有統計學意義（P<0.05），見表2。結果表明，舍曲林的消除速率在60歲以后隨著年齡的增加而減少，提示60歲以上患者服用舍曲林需適當減少劑量，定期監測血藥濃度，減少藥物不良反應。

2.5 聯合用藥對C/D值的影響

本研究中，患者的主要合用藥物為利培酮（30例）、丙戊酸（28 例）、奧氮平（136 例）、喹硫平（68例），其他聯用藥物（98 例）包括苯二氮?類、其他情感穩定劑、β受體阻滯藥等。將各種聯用藥物與未聯用該藥物的樣本進行比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表2。

2.6 合并疾病對C/D值的影響

本研究將合并疾病為高血壓（29 例）、糖尿病（16 例）、高血脂（24 例）肝功能異常（8 例）和腎功能異常（7例）患者與無合并疾病患者的舍曲林C/D 比較，發現高血壓、糖尿病和肝功能異常組與無合并疾病組均有統計學差異（P<0.05），高血脂和腎功能異常組與無合并疾病組的差異無統計學意義（P>0.05），見表2。

表2 不同因素對舍曲林血藥濃度及C/D的影響Table 2 Effects of different factors on C/D of sertraline(±s)

表2 不同因素對舍曲林血藥濃度及C/D的影響Table 2 Effects of different factors on C/D of sertraline(±s)

與無合并疾病組比較：*P<0.05，**P<0.01。

影響因素性別組別男女年齡/a合并用藥合并疾病<18 18～60>60無合并用藥利培酮丙戊酸奧氮平喹硫平其他藥物無合并疾病高血壓糖尿病高血脂肝功能異常腎功能異常例數（n）37 129 69 52 45 14 30 28 136 68 98 119 29 16 24 8 7給藥劑量/（mg·d-1）85.81±51.55 82.17±41.01 71.38±30.10 62.71±41.11 92.36±78.06 69.64±31.28 90.00±47.62 108.04±61.63 86.67±51.16 86.40±43.29 81.89±44.23 81.51±38.98 88.79±59.98 101.56±61.56 45.81±55.08 81.25±51.32 78.57±26.73穩態谷濃度/（ng·mL-1）71.51±74.10 60.24±45.99 42.62±25.17 96.50±45.74 85.64±52.84 76.04±58.87 57.72±44.76 82.65±89.32 53.06±31.49 61.73±62.39 61.41±56.62 54.34±41.08 89.97±87.68 109.99±99.62 88.42±81.17 89.00±29.64 84.79±49.01（C/D）/[（ng·mL-1·mg-1）·d]0.83±0.56 0.80±0.56 0.67±0.45 0.71±0.46 1.13±0.69*1.11±0.60 0.68±0.41 0.78±0.61 0.70±0.46 0.71±0.52 0.79±0.55 0.74±0.54 1.00±0.55*1.00±0.39*0.99±0.66 1.44±0.85**1.06±0.56

2.7 多重線性回歸分析探究影響舍曲林血藥濃度的重要因素

本研究將年齡、高血壓、糖尿病、肝功能異常等重要因素進行多重線性回歸分析，探討影響舍曲林血藥濃度的重要因素，結果顯示年齡和肝功能異常是影響C/D值的因素，且有統計學意義（R2=0.137，F=6.399，P<0.001），此外VIF 值均小于5，容許值均大于0.1，說明各個自變量間無共線性，結果穩定，見表3。

表3 多重線性回歸分析：不同協變量對舍曲林血藥濃度的影響Table 3 Multiple linear regression analysis：effect of different covariates on blood concentration of sertraline

3 討論

舍曲林平均半衰期為22～36 h，血藥濃度經4～5 個半衰期即可達穩態，舍曲林在每日50～200 mg的劑量范圍內其藥代動力學呈線性關系。若患者在固定劑量下每天給藥1 次，大約一周時間可達穩態谷濃度。本研究發現，舍曲林血藥濃度受多種因素影響，劑量因素的影響最為直觀。為排除日劑量對血藥濃度的影響，以C/D為考察指標，探究影響舍曲林C/D 的其他因素。在合并疾病方面，除了肝功能異常外，還將合并高血壓、糖尿病、高血脂和腎功能異常等慢性疾病因素作為舍曲林C/D影響因素來研究，結果發現高血脂和腎功能異常均不影響舍曲林的C/D，由于本研究樣本量較少，仍需進一步擴大樣本的數量以確證該結果。

本研究發現年齡對舍曲林的消除影響顯著，與Lundmar 等[6]的研究結果一致。18 歲之前，未成年人的肝藥酶發育尚未成熟，酶活性較低，對舍曲林的代謝能力較成人弱。60 歲以后，機體由于脂肪含量增加，使藥物分布容積變大，同時胃腸道血流的減少，使得藥物的達峰時間推后。此外，腎小球濾過率降低、肌酐清除率減少，使藥物腎清除率明顯降低，以上因素均可延長藥物在體內半衰期，從而導致血藥濃度增加。因此，不同年齡段人群服用舍曲林劑量應根據個體情況適當調整，定期監測血清藥物谷濃度，謹防不良反應的發生。

在分析不同疾病患者血藥濃度的差異時發現，高血壓、糖尿病對血藥濃度的影響并不是特別顯著，在多重線性回歸分析中也體現出此觀點。肝功能異常患者由于肝臟血流量減少、肝微粒體酶活性降低，使藥物經肝代謝消除減慢。因此，合并肝功能不全患者，應當充分考慮與評估患者肝功能情況，密切關注患者的軀體功能狀況。

有文獻表示，肝臟中CYP 酶會影響舍曲林代謝[7-10]。但本研究未納入相關的CYP 酶進行研究，下一步應納入CYP 酶的影響因素，來進一步探討影響舍曲林血藥濃度的因素。

個別患者常伴有基礎疾病而服用其他藥物，聯合用藥現象較為普遍，臨床應重視藥物之間相互作用問題[11-15]。本研究發現，聯合丙戊酸治療的患者舍曲林穩態谷濃度為（82.65±89.32）ng/mL，較單用舍曲林穩態谷濃度高，但差異無統計學意義（P>0.05），這可能是由于單用舍曲林的患者數量較少，仍需進一步擴增樣本量確證該結果。值得注意的是，在聯用各種藥物患者的血藥濃度樣本中，也觀察到舍曲林具有較低的C/D，但與單用舍曲林者的C/D 相比，差異無統計學意義（P>0.05）。由于樣本量較小，無法得出明確的結論，有待進一步研究。

綜上，舍曲林血藥濃度個體差異較大，患者年齡、合并疾病等因素均可影響其血藥濃度。建議臨床使用舍曲林時，應充分考慮上述因素適當調整給藥方案，密切關注舍曲林血藥濃度，實現個體化用藥。