經(jīng)顱超聲下帕金森病偏側(cè)性特征的研究

滕慧笛，劉 影，王 玉，鄭晶嶸，白 晶

帕金森病是以運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直和姿勢平衡障礙為主要臨床特征的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。我國65歲以上人群患病率為1 700/10萬，并隨年齡的增加而增高[1]。大多數(shù)患者在出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀時(shí)，已有不可逆的多巴胺能神經(jīng)元損傷。因此對PD患者的早期診斷和治療提出了嚴(yán)峻的考驗(yàn)。偏側(cè)性即不對稱性，是PD的一個(gè)重要特征，最典型的表現(xiàn)是運(yùn)動(dòng)癥狀通常出現(xiàn)在身體的一側(cè)，在疾病進(jìn)展過程中逐漸累及雙側(cè)，對PD患者的組織病理學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)兩側(cè)黑質(zhì)變性明顯不對稱，起始癥狀對側(cè)黑質(zhì)的多巴胺能神經(jīng)元丟失更為明顯[2，3]。顯然偏側(cè)性這一特點(diǎn)有助于PD的診斷，人們通過各種檢查手段觀察這種不對稱性，如TCS、核磁共振成像、單電子計(jì)算機(jī)斷層顯像(SPECT)等[4～6]。其中TCS是一種簡單、快捷的無創(chuàng)檢查手段，84%的PD患者表現(xiàn)出黑質(zhì)高回聲[7]。本文旨在探究經(jīng)顱超聲下PD患者的黑質(zhì)高回聲面積是否具有偏側(cè)性特征，并進(jìn)一步分析其與臨床資料的相關(guān)性，以求更全面地認(rèn)識(shí)帕金森病。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2020年1月-2021年10月于吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科帕金森專病門診診斷的帕金森病患者。入組標(biāo)準(zhǔn)為：(1) 符合2015年國際運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)發(fā)布的帕金森病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]及中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)(2016版)[1]；(2)能夠配合完成各量表的評(píng)估。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)感染、藥物、毒物、卒中、外傷、腫瘤、代謝疾病等所致的繼發(fā)性帕金森綜合征；(2)帕金森疊加綜合征；(3)嚴(yán)重的焦慮、抑郁、精神疾患及內(nèi)科疾病；(4)曾行腦深部電刺激術(shù)(DBS)或其他顱內(nèi)手術(shù)；(5)惡性腫瘤；(6)初始運(yùn)動(dòng)癥狀為雙側(cè)起病的帕金森病患者；(7)顳窗穿透不良無法行經(jīng)顱腦超聲；(8)MMSE<24分；(9)左利手的患者。

1.2 研究方法 收集所有入組的PD患者性別、年齡、文化程度、利手、發(fā)病年齡、病程、起始運(yùn)動(dòng)癥狀側(cè)別、H-Y分期、UPDRS-Ⅲ3.0版、MMSE、SCOPA-AUT、HAMD評(píng)分等。其中，年齡<50歲的PD患者稱為早發(fā)型帕金森病患者，年齡≥50歲的PD患者稱為晚發(fā)型帕金森病患者；文化程度分為文盲、小學(xué)、初中、高中及以上4個(gè)等級(jí)；利手即患者進(jìn)行寫字或吃飯等日常活動(dòng)最常使用的手，分為左利手和右利手；起始運(yùn)動(dòng)癥狀側(cè)別即首先出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀(運(yùn)動(dòng)遲緩、肌肉強(qiáng)直或靜止性震顫)的一側(cè)肢體。H-Y分期、UPDRS-Ⅲ評(píng)估病情嚴(yán)重程度。應(yīng)用簡易智力狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)、帕金森病自主神經(jīng)評(píng)定量表(scales for outcomes in Parkinson's disease-autonomic，SCOPA-AUT)及漢密爾頓抑郁量表(hamilton anxiety scale，HAMD)分別評(píng)估認(rèn)知能力、自主神經(jīng)損害程度及抑郁嚴(yán)重程度。使用日本東芝Aplio500彩色多普勒超聲診斷儀進(jìn)行中腦、黑質(zhì)高回聲、第三腦室的定位及測量。黑質(zhì)回聲強(qiáng)度≥Ⅲ級(jí)為回聲增強(qiáng)，測量黑質(zhì)高回聲面積，其中起始側(cè)黑質(zhì)高回聲面積即起始運(yùn)動(dòng)癥狀肢體對側(cè)黑質(zhì)高回聲面積。

表1 早發(fā)型PD、晚發(fā)型PD的臨床資料及超聲數(shù)據(jù)

2 結(jié) 果

2.1 EOPD和LOPD患者臨床資料和超聲數(shù)據(jù)的比較 本研究最初共有110例患者入組，其中27例患者因行經(jīng)顱超聲時(shí)顳窗穿透不良予以排除，1例因MMSE的評(píng)分小于24分被排除，1例因左利手被排除，最終共81例患者納入研究，其中11例為早發(fā)型帕金森病患者，70例為晚發(fā)型帕金森病患者。EOPD組的S/M比值6.97(5.2)，LOPD組的S/M比值5.97(2.98)，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.046)。結(jié)合數(shù)據(jù)可知早發(fā)型帕金森病患者的S/M比值較晚發(fā)型帕金森病患者更大。但兩亞組在性別、病程、文化程度、H-Y分期、UPDRS-Ⅲ評(píng)分、MMSE評(píng)分、SCOPA-AUT評(píng)分、HAMD評(píng)分、中腦面積、第三腦室面積、總黑質(zhì)回聲面積方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。

2.2 PD患者的黑質(zhì)高回聲面積資料比較 PD患者右側(cè)與左側(cè)黑質(zhì)高回聲面積差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，起始側(cè)和非起始側(cè)SN+面積差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(EOPD患者P=0.033，LOPD患者P=0.009)，起始側(cè)SN+面積明顯大于非起始側(cè)SN+面積(見表2、表3)。

表2 早發(fā)型PD患者黑質(zhì)高回聲面積的比較[n(%)]

表3 晚發(fā)型PD患者SN+回聲面積的比較[n(%)]

2.3 EOPD、LOPD患者起始側(cè)SN+面積、S/M與臨床資料的相關(guān)性分析 EOPD患者起始側(cè)SN+面積與發(fā)病年齡呈負(fù)相關(guān)(相關(guān)系數(shù)r=0.745，P=0.008)，發(fā)病年齡較小的PD患者，起始側(cè)SN+面積相對較大。PD患者的SN+O面積、S/M均與年齡、病程、H-Y分期、UPDRS-Ⅲ、SCOPA-AUT評(píng)分、HAMD評(píng)分無相關(guān)性(P>0.05)，S/M與發(fā)病年齡亦無相關(guān)性(P>0.05)(見表4、表5)。

表4 早發(fā)型PD患者的起始側(cè)SN+面積、S/M比值與臨床資料的相關(guān)性分析

表5 晚發(fā)型PD患者的起始側(cè)SN+面積、S/M比值與臨床資料的相關(guān)性分析

3 討 論

本研究結(jié)果顯示PD患者經(jīng)顱超聲下起始側(cè)SN+面積明顯大于非起始側(cè)SN+面積，黑質(zhì)高回聲區(qū)域的大小主要取決于起始側(cè)SN+面積，即TCS可以監(jiān)測到PD病理學(xué)的潛在不對稱性，這種SN+面積的差異可以反映潛在疾病狀態(tài)的不同，這一結(jié)論和Berg等人[9]的結(jié)論相似。但PD患者的左右側(cè)黑質(zhì)回聲面積未見明顯差別，這一結(jié)論提示帕金森病黑質(zhì)左右側(cè)的受累是隨機(jī)的，并未表現(xiàn)出左側(cè)或右側(cè)更易受累，目前對這一現(xiàn)象的解釋尚沒有統(tǒng)一意見，可能和血腦屏障的先天性或后天性減弱導(dǎo)致有毒因素對血腦屏障受損側(cè)的黑質(zhì)影響較大有關(guān)[10]，還有一種解釋是PD患者某側(cè)黑質(zhì)較脆弱，一旦多巴胺能神經(jīng)元開始退化，首先開始影響該側(cè)[2]。總而言之，可能是多種因素共同導(dǎo)致了這一現(xiàn)象，更明確的機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。

我們發(fā)現(xiàn)在早發(fā)型患者中，發(fā)病年齡較小的患者SN+O面積更大。Walter等人[11]的研究顯示發(fā)病年齡和兩側(cè)黑質(zhì)高回聲的總面積呈負(fù)相關(guān)，然而并未進(jìn)一步探討起始側(cè)SN+面積與發(fā)病年齡的關(guān)系。但我們的研究顯示總SN+面積大小主要由起始側(cè)SN+面積決定，由此可見，起始側(cè)SN+面積相較總SN+面積或許更能代表PD黑質(zhì)的臨床特征。但研究結(jié)果顯示起始側(cè)SN+面積與疾病嚴(yán)重程度并無明顯的相關(guān)性，這表示SN+O面積并不能代表多巴胺能神經(jīng)元的損傷程度，可以推測它與疾病進(jìn)展無關(guān)，對PD患者進(jìn)行隨訪可能更能證明這一結(jié)論。有尸檢數(shù)據(jù)表明，PD患者黑質(zhì)高回聲可能和黑質(zhì)中鐵沉積、小膠質(zhì)細(xì)胞活化及神經(jīng)黑色素濃度降低有關(guān)，但具體機(jī)制尚不明確[12]。有學(xué)者認(rèn)為PD患者對發(fā)病年齡存在潛在回憶偏差，從而影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性，因此起始側(cè)SN+面積與發(fā)病年齡的關(guān)系尚需進(jìn)一步研究。

對EOPD 和LOPD兩亞組間一般資料、臨床資料及超聲數(shù)據(jù)的比較發(fā)現(xiàn)相較LOPD，EOPD患者的S/M比值更大，但總黑質(zhì)回聲面積未見明顯差異，所以S/M比值對PD的診斷價(jià)值應(yīng)該引起重視，Huang等人[13]的研究認(rèn)為S/M>7%是最佳診斷值，我們并未將這一截?cái)嘀导{入研究，因?yàn)椴煌慕?jīng)顱超聲儀器的成像質(zhì)量有差異，這可能會(huì)影響我們對PD患者的診斷。在兩亞組患者中均未表現(xiàn)出S/M比值與年齡、發(fā)病年齡、病情嚴(yán)重程度及其他臨床資料的相關(guān)性，由此可以推測S/M是PD患者穩(wěn)定的生物標(biāo)志物，并不隨疾病進(jìn)展變化，但這一結(jié)論需要更大的樣本量來進(jìn)一步證實(shí)。

我們觀察到部分患者的黑質(zhì)高回聲為單側(cè)，極少數(shù)患者雙側(cè)黑質(zhì)均無高回聲，一方面可能黑質(zhì)高回聲面積過小，以至于在超聲機(jī)器的圖像上難以分辨，也有可能這部分患者與黑質(zhì)高回聲患者的黑質(zhì)病變機(jī)制并不相同，所以我們并未將這類患者剔除。對此類患者應(yīng)引起重視，這可能為該類患者提供了神經(jīng)保護(hù)的機(jī)會(huì)。有研究認(rèn)為利手可能會(huì)影響疾病的偏側(cè)性，我們的研究只納入了右利手的患者，可能對結(jié)果有一定的影響，進(jìn)一步的研究將會(huì)納入左利手的PD患者進(jìn)行更全面的分析[14，15]。

本研究中25%的PD患者因顳窗穿透不良被剔除，其中女性占63%，顳窗穿透不良是TCS的應(yīng)用受到限制的一大重要原因。國外研究4%～15%的歐洲人顳窗穿透不良，但在亞洲人群中，這一占比會(huì)增加，尤其是亞洲女性，嚴(yán)重限制了TCS對PD的診斷[16]。顳窗穿透不良主要是由于隨著年齡的增長，顱骨骨密度增大及骨縫閉合使得超聲波無法透過顱骨收集顱內(nèi)腦實(shí)質(zhì)的圖像。此外，尚有1例PD患者因MMSE<24被剔除，因?yàn)榘V呆會(huì)影響PD患者臨床評(píng)估的可靠性，所以簡易智力狀態(tài)評(píng)估量表提示癡呆的患者我們并未納入最終統(tǒng)計(jì)。但這會(huì)影響探討超聲指標(biāo)與認(rèn)知障礙程度的關(guān)系，所以在此研究中僅僅用MMSE評(píng)分來分辨有認(rèn)知障礙的患者，并未進(jìn)一步討論SN+面積、S/M與MMSE評(píng)分的關(guān)系。

現(xiàn)如今，隨著大量研究的進(jìn)展，經(jīng)顱超聲診斷帕金森病的價(jià)值已受到臨床醫(yī)師的廣泛關(guān)注。研究證實(shí)了PD患者經(jīng)顱超聲下黑質(zhì)高回聲面積的偏側(cè)性特征，并且亞組分析結(jié)果表明EOPD患者的發(fā)病年齡與起始側(cè)SN+面積呈明顯的負(fù)相關(guān)關(guān)系，但起始側(cè)SN+面積和S/M作為生物標(biāo)記物的穩(wěn)定性尚需進(jìn)一步探討。本研究為PD的更細(xì)致的分型奠定了基礎(chǔ)，以便對患者進(jìn)行更針對化的治療，我們將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量來進(jìn)一步證實(shí)該研究結(jié)論。