急性缺血性卒中靜脈溶栓后24 h血壓變異與早期神經(jīng)功能惡化的關(guān)系

張美霞，胡傳琛，楊 雯，邵慧軍

據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)腦卒中的年齡標(biāo)化發(fā)病率超過(guò)336/10萬(wàn)，位列全球第一，每年因腦卒中死亡人數(shù)達(dá)170萬(wàn)，高居全國(guó)居民死因首位[1，2]。腦卒中正以其高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率和逐年增長(zhǎng)的費(fèi)用對(duì)國(guó)民造成巨大的社會(huì)、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)是最常見(jiàn)的卒中類(lèi)型，占所有腦卒中69.6%～70.8%。急性缺血性腦卒中患者發(fā)病后4.5 h內(nèi)靜脈內(nèi)使用重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓治療因其可以改善患者預(yù)后而被國(guó)內(nèi)外各大指南推薦。盡管如此，歐洲急性卒中協(xié)作研究 (european cooperative acute stroke study，ECASS)Ⅲ實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在發(fā)病后3～4.5 h靜脈rtPA溶栓治療仍有約半數(shù)患者預(yù)后不佳[3]。

研究發(fā)現(xiàn)，在接受 rt-PA 靜脈溶栓治療的 AIS 患者中約有6%～38%在溶栓后24 h內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損加重、病情惡化的現(xiàn)象，研究中將此現(xiàn)象稱為早期神經(jīng)功能惡化[4]。發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化最常見(jiàn)的原因是癥狀性出血轉(zhuǎn)化和惡性腦水腫，但既往研究發(fā)現(xiàn)這部分患者僅僅各占20%，仍有大于一半的患者發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化原因不明[5，6]。早期神經(jīng)功能惡化嚴(yán)重危及急性缺血性腦卒中患者的臨床預(yù)后[7，8]。Simonsen等[9]研究發(fā)現(xiàn)，靜脈溶栓后發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化的患者90 h的致殘率是未發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化的14.9倍。另外，對(duì)于輕型卒中患者，靜脈溶栓治療后神經(jīng)功能惡化，更是讓患者及家屬難以接受。既往研究表明，基線過(guò)高的收縮壓或高度變化的血壓不僅與癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[10]，而且與早期死亡及3 m時(shí)的功能不良結(jié)果有關(guān)[11，12]。此外，高度可變的血壓還會(huì)破壞腦動(dòng)脈自動(dòng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，不利于再灌注[13]，甚至導(dǎo)致AIS患者低灌注梗死進(jìn)展或高灌注致再灌注損傷，可能導(dǎo)致早期神經(jīng)功能惡化。因此，本研究旨在探索基線血壓及血壓的變異對(duì) AIS 患者接受靜脈溶栓治療后早期神經(jīng)功能惡化的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 前瞻性收集2020年1月1日-2020年10月30日在我院就診的接受靜脈溶栓治療的AIS患者。入組標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南 2018》診斷標(biāo)準(zhǔn)的急性缺血性卒中患者；(2)年齡>18歲；(3)接受rt-PA溶栓的患者起病時(shí)間<4.5 h，接受尿激酶溶栓的患者起病時(shí)間<6 h；(4)患者了解研究的目的和要求并且知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 住院不滿 24 h離院者；(2) 嚴(yán)重心肺肝腎功能不全患者；(3) 患有全身性炎癥疾病、頭部腫瘤、活動(dòng)性感染者。收集患者的基線臨床資料，如年齡、性別、血壓、溶栓前美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分、有病情變化時(shí)NIHSS評(píng)分、溶栓后24 h NIHSS評(píng)分、發(fā)病至溶栓時(shí)間、溶栓前血壓水平、溶栓前血糖水平以及既往病史(包括高血壓病、糖尿病、冠心病、既往卒中或短暫性腦缺血發(fā)作史、高脂血癥等)。血壓包括溶栓前收縮壓、舒張壓，溶栓后每1 h測(cè)量一次血壓并記錄舒張壓和收縮壓。

1.2 研究方法

1.2.1 血壓的測(cè)量 測(cè)量靜脈溶栓前血壓(X1)，靜脈溶栓后每小時(shí)測(cè)量一次血壓并記錄舒張壓和收縮壓分別標(biāo)記為X2、X3、X4、…、Xi、…、X25。記錄上述血壓的最大值(max)、最小值(min)以及均值(mean)。計(jì)算相鄰血壓的差值，并分別記錄每小時(shí)血壓升髙或降低的最大值。血壓變異性的評(píng)估包括下列參數(shù)：標(biāo)準(zhǔn)差(sd)、連續(xù)變異度(sv)。sv為相鄰血壓差值平方的均值的平方根。

1.2.2 靜脈溶栓治療 重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA，國(guó)勃林格英格翰國(guó)際公司生產(chǎn))使用方法：按指南規(guī)定的0.9 mg/kg，最大劑量90 mg，其中10% rt-PA在最初1 min內(nèi)靜脈推注，其余rt-PA持續(xù)滴注1 h。用藥期間及24 h以上嚴(yán)密監(jiān)護(hù)患者。

尿激酶(武漢人福藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn))使用方法：按指南規(guī)定的100萬(wàn)～150萬(wàn)IU，溶于生理鹽水100～200 ml，持續(xù)靜脈滴注30 min。用藥期間及24 h以上嚴(yán)密監(jiān)護(hù)患者。

1.3 結(jié)局的評(píng)估 早期神經(jīng)功能惡化的定義：接受靜脈溶栓后24 h內(nèi)發(fā)生的神經(jīng)功能惡化。神經(jīng)功能惡化的評(píng)定：入院后24 h內(nèi)由同一位醫(yī)生進(jìn)行NIHSS評(píng)分，將任何一次NIHSS評(píng)分較接受靜脈溶栓治療即刻 NIHSS 評(píng)分增加超過(guò)4分或死亡。NIHSS評(píng)定時(shí)機(jī)：接受溶栓治療即刻、溶栓后24 h以及發(fā)現(xiàn)癥狀波動(dòng)時(shí)。

2 結(jié) 果

共納入2020年1月1日-2020年10月30日在我院就診的接受靜脈溶栓治療的急性缺血性卒中患者150例，其中7例因癥狀過(guò)重進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房治療或24 h內(nèi)出院，9例資料不全，最后134例納入分析。其中，平均年齡(67±13)歲，女性54例(40.3%)，NIHSS評(píng)分中位數(shù)為5(3～9)分，早期神經(jīng)功能惡化11例(8.2%)。從表1可以看出，神經(jīng)功能惡化患者基線NIHSS評(píng)分大于非神經(jīng)功能惡化患者(11 vs 5，Z=-3.458，P=0.001)，收縮壓最大值(SBPmax)較高(180.8 mmHg vs 166.2 mmHg，t=-2.057，P=0.042)，收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差(SBPsd)較大(17.7 vs 14.2，t=-2.567，P=0.011)，收縮壓變異度(SBPsv)較高(21.9 vs 16.8，t=-1.988，P=0.049)，舒張壓最大值(DBPmax)較高(114.9 vs 99.4，t=-2.567，P=0.011)，舒張壓標(biāo)準(zhǔn)差(DBPsd)較大(12.8 vs 9.8，t=-2.431，P=0.016)。

表1 急性缺血性卒中患者是否有神經(jīng)功能惡化的單因素分析

表2 急性缺血性卒中患者是否有早期神經(jīng)功能惡化的多因素分析

二元Logistic回歸分析提示，靜脈溶栓24 h后SBP均值、SBP最小值、DBP均值、DBP最小值并非早期神經(jīng)功能惡化的獨(dú)立影響因素；而將血壓變異相關(guān)指標(biāo)(sd、sv)、血壓最大值分別納入回歸模型后發(fā)現(xiàn)，SBPsd、SBPsv、SBPmax、DBPmax、DBPsd是靜脈溶栓后神經(jīng)功能惡化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素；DBPsv有靜脈溶栓后神經(jīng)功能惡化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素的趨勢(shì)。

4 討 論

急性缺血性卒中接受靜脈溶栓患者外周血壓變異越大，收縮壓及舒張壓最大值越高，越容易出現(xiàn)24 h內(nèi)神經(jīng)功能惡化。

既往研究發(fā)現(xiàn)，在接受 rt-PA 靜脈溶栓治療的 AIS 患者中約有6%～38%在溶栓后24 h內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損加重[4，6]。2020年發(fā)表在STROKE雜志上的一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)報(bào)道，接受靜脈溶栓后24 h內(nèi)出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化的發(fā)生率為6.7%[7]。本研究中24 h內(nèi)神經(jīng)功能惡化發(fā)生率為8.2%，這與既往研究相似。早期神經(jīng)功能缺損的原因不明，最常見(jiàn)的原因?yàn)榘Y狀性腦出血及腦水腫，分別占所有原因的20%和25%[5]。

一方面，既往研究發(fā)現(xiàn)血壓變異性、收縮壓及舒張壓高值越高與靜脈溶栓后嚴(yán)重出血轉(zhuǎn)化相關(guān)。EPITHET及ECASS-Ⅱ多中心、前瞻性臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)血壓的升高與靜脈溶栓后pH型出血轉(zhuǎn)化相關(guān)[11，14]。Ko等人發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是否接受靜脈溶栓，急性缺血性卒中患者收縮壓變異性高與72 h出血轉(zhuǎn)化以及14 d出血進(jìn)展相關(guān)[15]。劉克勤等人研究發(fā)現(xiàn)接受靜脈溶栓后6 h的SBP變異性與pH型出血轉(zhuǎn)化或癥狀性出血轉(zhuǎn)化相關(guān)[16]。而pH型出血轉(zhuǎn)化或癥狀性出血轉(zhuǎn)化容易致患者早期神經(jīng)功能缺損加重[13]。

另一方面，接受靜脈溶栓后24 h外周血壓變異性越大，越不易達(dá)到早期腦組織再灌注。在生理情況下，腦血流灌注壓可通過(guò)頭部小動(dòng)脈、毛細(xì)血管平滑肌代償擴(kuò)張或收縮來(lái)維持相對(duì)穩(wěn)定的腦灌注壓，因而外周血壓波動(dòng)不會(huì)過(guò)度影響腦灌注水平。而急性缺血性卒中患者的全腦自動(dòng)調(diào)節(jié)功能受損，以梗死側(cè)半球更為顯著，導(dǎo)致外周血壓變化與腦灌注之間的關(guān)系趨向線性[17，18]。此時(shí)，腦灌注可能對(duì)外周血壓變化更為敏感。外周血壓變異可能會(huì)更大程度地惡化腦灌注。此外，劉克勤等人[10]針對(duì)血壓變異性與早期再灌注的研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)到再灌注的患者在靜脈溶栓后24 h內(nèi)SBPsv顯著低于未再灌注患者。另外，最近的研究發(fā)現(xiàn)，在接受再灌注治療后發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化的患者中更容易出現(xiàn)半暗帶及梗死體積的擴(kuò)大[19]。在對(duì)輕型卒中及短暫性腦缺血發(fā)作未經(jīng)靜脈溶栓治療患者的研究發(fā)現(xiàn)，血壓變異與72 h發(fā)生神經(jīng)功能惡化相關(guān)[20]。本研究存在一定的不足之處。首先，本研究記錄接受靜脈溶栓后24 h內(nèi)的血壓及神經(jīng)功能缺損評(píng)分，神經(jīng)功能出現(xiàn)惡化亦可能引起血壓升高或降低，故兩者之間的因果關(guān)系難以確定。其次，本研究為單中心、小樣本、觀察性研究，雖然嚴(yán)格制定入組及排除標(biāo)準(zhǔn)控制偏倚，但仍存在人群的偏倚，需多中心大型臨床試驗(yàn)進(jìn)一步論證。

綜上所述，本研究結(jié)果提示，急性缺血性卒中患者在接受靜脈溶栓治療后早期血壓變異越大，收縮壓及舒張壓最大值越高，越容易出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化。對(duì)于極端高血壓患者應(yīng)降壓治療，而對(duì)于未發(fā)生極端高血壓的患者來(lái)說(shuō)，靜脈溶栓后24 h內(nèi)維持其血壓平穩(wěn)依然很重要。該結(jié)果需大型臨床試驗(yàn)進(jìn)一步論證。