高纖維蛋白原血癥與急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓預后的相關性研究

金天宇，曹方正，張哲宇，黃 薇，徐良額，江秉澤，徐 彬

腦卒中具有高致殘性、高復發率和高死亡率的特點，其中急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)占比達75%[1，2]。目前，對于AIS最有效的治療手段為早期再灌注治療，起病4.5 h內的AIS患者接受重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)靜脈溶栓治療已經成為國內外指南均推薦的一線治療手段[3]。

纖維蛋白原(fibrinogen，FIB)又稱凝血因子I，是參與體內凝血與止血過程中重要的糖蛋白。目前大多數研究將高纖維蛋白原血癥(hyperfibrinogenemia)定義為血漿纖維蛋白原水平≥4 g/L[4]。既往大型薈萃研究表明血漿FIB水平的升高是心腦血管事件的獨立危險因素[5]。此外，有研究表明接受靜脈溶栓治療的患者因rt-PA激活纖溶酶原轉化為纖溶酶，導致血漿FIB水平急劇波動，加重患者癥狀性顱內出血(symptomatic hemorrhagic transformation，sICH)的風險[6]。然而，目前關于高纖維蛋白原血癥對靜脈溶栓患者預后的影響的研究仍較少。因此，本研究旨在分析接受rt-PA靜脈溶栓治療的AIS患者相關數據，明確高纖維蛋白原血癥與預后的相關性，為今后AIS患者靜脈溶栓決策以及早期預后判斷提供理論依據。

1 資料和方法

1.1 研究對象 本研究為回顧性分析，連續收集2018年8月-2021年12月期間在浙江省人民醫院神經內科發病4.5 h內接受rt-PA靜脈溶栓的AIS患者327例的臨床和影像學資料。納入標準參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[7]：(1)存在有神經功能缺損癥狀，并診斷為AIS；(2)年齡≥18歲；(3)頭部CT排除顱內出血；(4)靜脈溶栓后24 h完成頭部CT平掃復查或72 h內完成頭部MRI檢查；(5)患者及其家屬簽署rt-PA靜脈溶栓知情同意書。排除標準：(1)存在《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中靜脈溶栓禁忌者；(2)靜脈溶栓前改良Rankin量表(modified rankin scale，mRS)評分≥2分者；(3)合并有嚴重的心、肝、腎功能不全者；(4)合并有感染性疾病、惡性腫瘤、血液系統疾病、結締組織疾病者；(5)不能完成電話隨訪者。本研究符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》(www.wma.net/en/30publications/10policies/b3/index.html)要求。

1.2 方 法

1.2.1 資料收集 (1)基線資料：收集患者一般臨床資料：包括人口學資料(年齡、性別、身高、體重)、既往史(高血壓病、糖尿病、高脂血癥、心房顫動、既往卒中或短暫性大腦缺血發作(transient ischemic attack，TIA)病史、抗血小板藥物使用史、抗凝藥物使用史等)、基線臨床特征[血壓、血糖、血小板、FIB、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、就診至接受溶栓時間(door-to-needle time，DNT)、發病至接受溶栓時間(onset-to-needle time，ONT)、美國國立衛生院神經功能缺損評分(national institute of health stroke scale，NIHSS)]、影像學檢查評估(梗死部位、出血轉化、腦水腫)及90 d隨訪資料。(2)預后評估：采用 NIHSS 評分評估患者溶栓后 24 h、7 d、出院時的早期神經功能改善情況，采用90 d mRS評估患者遠期神經功能轉歸情況。(3)病因學根據 TOAST(trial of ORG 10172 in acute stroke treatment)標準對AIS亞型進行分類。

1.2.2 治療方法 應用德國勃林格殷格翰公司生產的rt-PA進行靜脈溶栓治療。靜脈溶栓治療時劑量為0.9 mg/kg，最大劑量為90 mg。使用時先靜脈推注10%劑量，剩余劑量在60 min內持續微泵靜脈泵入。

1.3 觀察指標 (1)90 d mRS：mRS≤2分定義為預后良好；mRS>2定義為預后不良；6分定義為死亡；(2)NHISS評分：包括基線 NHISS評分、24 h NHISS評分和7 d NIHSS評分；(3)早期神經功能改善：溶栓后24 h內NIHSS評分改善≥4分或24 h NIHSS評分為0分；(4)出血轉化定義：AIS患者靜脈溶栓后出血轉化通過24 h內復查頭部CT或72 h內頭部MRI影像結果進行評估是否發生出血轉化，根據ECASS Ⅱ(european cooperative acute stroke study)標準分為兩種類型：①出血性梗死(hemorrhagic transformation，HT)：沿著梗死區邊緣的點狀出血，或梗死區內片狀且無占位效應的出血；②腦實質出血(parenchymal hemorrhage，PH)：伴有占位效應的血腫形成，或梗死區遠隔部位的出血。sICH定義為患者靜脈溶栓治療后24 h內引起患者神經系統功能惡化(NIHSS評分增高≥4分)的腦實質出血；(5)腦水腫評分：根據CT或MRI將腦水腫程度評分為0～6分，0分：無腦腫脹；1分：皮質溝消失；2分：同側皮質溝消失及側腦室輕度消失；3分：同側皮質溝消失及側腦室完全消失；4分：同側皮質溝消失以及側腦室、第三腦室消失；5分：中線移位；6分：中線移位及基底池消失。輕度水腫：0～2分；重度水腫：3～6分。

2 結 果

急性缺血性卒中患者的臨床資料327例患者中男性227例(69.42%)，女性100例(30.58%)；年齡(67.82±13.99)歲，范圍23～97歲；BMI指數(23.84±3.54)，范圍13.52～33.39；既往高血壓病史213例(65.14%)、糖尿病病史73例(22.32%)、血脂異常病史117例(35.78%)、房顫病史64例(19.57%)、卒中或TIA病史57例(17.43%)；靜脈溶栓前NIHSS評分3(2～7)；TOAST病因學分型：大動脈粥樣硬化型115例(35.17%)、心源性栓塞型60例(18.35%)、小動脈閉塞型109例(33.33%)、其他病因型4例(1.22%)、不明原因型39例(11.93%)；梗死位置：前循環218例(66.67%)、后循環68例(20.79%)、兩者均有41例(12.54%)，DWI陰性32例(9.79%)。靜脈溶栓后早期功能改善138例(42.20%)，PH型出血轉化14例(4.28%)，sICH 25例(7.64%)。出院90 d預后良好264例(80.73%)。

高纖維蛋白原血癥組與非高纖維蛋白原血癥組基線臨床資料比較 與非高纖維蛋白原血癥組比較，高纖維蛋白原血癥組基線FIB水平以及既往飲酒史均較高，差異有統計學意義(P<0.05)。余基線臨床資料的差異均無統計學意義(P>0.05)(見表1)。

高纖維蛋白原血癥組與非高纖維蛋白血癥組結局指標比較 與非高纖維蛋白原血癥組比較，高纖維蛋白原血癥組預后不良比例均較高，差異有統計學意義(P<0.05)，早期神經功能改善、PH型出血轉化、sICH、重度腦水腫及死亡比例的差異均無統計學意義(P>0.05)(見表2)。

預后良好組與預后不良組患者間臨床資料比較 與預后良好組相比，預后不良組年齡較大，DNT較長，FIB較高，小動脈閉塞型及早期神經功能改善比例均較低，抗凝藥物使用、大動脈粥樣硬化型、心源性栓塞型、PH型出血轉化、sICH及重度腦水腫比例均較高，差異均有統計學意義(P<0.05)，其余的臨床資料差異均無統計學意義(P>0.05)(見表3)。

急性缺血性卒中患者靜脈溶栓治療后預后不良的獨立影響因素，將單因素分析中P<0.05的變量納入多因素Logistic回歸，結果顯示：基線FIB(OR=0.566，95%CI0.368～0.872，P<0.05)、7 d NIHSS評分(OR=0.638，95%CI0.490～0.831，P<0.05)是AIS靜脈溶栓患者預后不良的獨立影響因素(見表4)。

表1 高纖維蛋白原血癥組患者與非高纖維蛋白原血癥組臨床資料的單因素分析

表2 高纖維蛋白原血癥組與非高纖維蛋白原血癥組臨床結局指標的單因素分析

表3 預后良好組與預后不良組患者間臨床資料的比較

表4 急性缺血性腦卒中靜脈溶栓患者預后的二元Logistic回歸分析

3 討 論

對于在時間窗內的AIS患者而言，早期進行rt-PA靜脈溶栓治療可以顯著改善患者預后，為國內外AIS指南均推薦的一線治療方案[3，7]。然而，個體對rt-PA治療的反應各不相同，可能與年齡、基線NIHSS評分、基線血壓、糖尿病和梗死面積等相關[8]，但大多數研究均沒有考慮到凝血因子的作用。

FIB作為血漿中含量最高的凝血蛋白，在機體的凝血系統、血小板聚集和紅細胞黏著中起到關鍵作用。You等人納入了3 212名AIS的患者，發現高纖維蛋白原血癥的患者住院死亡風險增加1.76倍，在亞組分析中同樣也提示了高纖維蛋白原血癥與住院死亡率有著顯著的相關性[9]。Swarowska等人隨訪時間達10余年的前瞻性研究發現入院時高水平FIB與AIS患者遠期不良預后以及死亡率有關。此外，該類人群在卒中后數月，FIB仍處于較高的水平，這可能與患者的FIB基因β鏈G455A多態性相關[10]。目前在亞洲人群中高纖維蛋白原血癥的AIS患者進行rt-PA靜脈溶栓研究尚缺乏。

本研究結果顯示，溶栓前FIB是靜脈溶栓患者不良預后的獨立影響因素，FIB水平越高，靜脈溶栓患者的預后越差。其引起預后不良的具體機制現不明確，可能原因如下：首先，因纖維蛋白原特異性不完全，rt-PA也可以攻擊循環中的FIB，高纖維蛋白原血癥循環中FIB過高，可能會降低rt-PA的有效性。其次，在部分高纖維蛋白原血癥患者中存在結構異常的FIB，這使得纖溶酶原無法有效切割FIB，進一步降低rt-PA的療效。另外，高水平的FIB會增加機體的血液黏度，促進炎癥反應，加速紅細胞與血小板的黏附聚集，同時也可使血栓中的纖維蛋白含量提高，增加血栓的密度，不利于血栓的溶解。此外，高纖維蛋白原血癥提示著機體高凝狀態，增加卒中復發可能，對患者遠期預后產生不良影響[11]。目前關于高纖維蛋白原血癥與靜脈溶栓患者遠期預后的研究較少。Li等人納入了176例AIS經過靜脈溶栓治療后的患者，發現入院時FIB升高與14 d時預后不良顯著相關。在校正混雜因素后，仍然發現兩者具有顯著相關性[12]。此外，早年Tanne等人發現經過rt-PA靜脈溶栓治療后高FIB水平與患者90 d死亡率有著顯著的相關性，但未發現其他因素與死亡率相關[13]。綜上所述，高纖維蛋白原血癥可作為預測rt-PA靜脈溶栓效果不佳的依據。

雖然高纖維蛋白原血癥是AIS患者靜脈溶栓不良預后的獨立影響因素，但是本研究結果表明其對出血轉化無明顯影響。基線FIB水平與靜脈溶栓治療后sICH與PH型出血轉化沒有顯著的關聯，這與之前的研究結果一致[14]。然而，Matosevic等人納入了547例接受靜脈溶栓治療的AIS患者進行研究，結果發現“早期纖維蛋白原耗竭性凝血病”(溶栓后2 h纖維蛋白原消耗≥200 mg/dl)的患者發生顱內出血或嚴重全身出血事件的概率為8.6%，相較對照組風險升高4.53倍。同時，該研究也證實“早期纖維蛋白原耗竭性凝血病”為嚴重出血風險的獨立危險因素[15]。此外，Yan等人前瞻性研究發現“早期纖維蛋白原耗竭性凝血病”的患者與sICH相關，但并非是出血風險的獨立危險因素[6]。其出血轉化的機制可能與FIB被切割成具有減弱纖維蛋白聚合以及破壞血小板功能相關的X、Y、D和E片段[16]。

本研究還發現7 d NIHSS評分是患者的獨立影響因素，7 d NIHSS評分越高，患者的預后越差。NIHSS評分作為評估神經功能缺損的常用評估量表之一，可以一定程度上反應AIS患者病情的嚴重程度。目前，NIHSS評分已經廣泛應用于預測患者靜脈溶栓早期神經功能恢復以及遠期預后的評估，指導住院期間護理工作以及后期患者的康復治療[17，18]。

綜上所述，高纖維蛋白原血癥與AIS靜脈溶栓不良預后相關。同時本研究證實了高水平血漿FIB、7 d NIHSS評分為患者遠期不良預后的獨立影響因素。需要指出的是，本研究為回顧性分析，并非每一位患者均有溶栓前可用的FIB數據，因此可能存在患者選擇偏倚。其次，溶栓前后FIB變化水平是否也能提示預后，可能需要在溶栓后多個準確時間點測定血漿FIB水平進行研究。FIB數據簡單易得，且測量的重復性、穩定性好，對臨床醫師早期進行預后的判斷以及治療的決策會提供一定的幫助。另外，高水平FIB可能為AIS的潛在治療方向。患者可通過飲食調整、戒煙戒酒、體育鍛煉和一些藥物來降低FIB的水平，進而達到改善患者預后的作用。