利拉魯肽注射液聯(lián)合瑞舒伐他汀鈣片治療2型糖尿病合并高脂血癥患者的療效分析

成 洲

（江南大學(xué)附屬醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，江蘇 無(wú)錫 214122）

糖尿病是因胰島功能分泌障礙而引起的血糖代謝紊亂的疾病，臨床以2型糖尿病最為多見，既往報(bào)道顯示，由于該類患者機(jī)體長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)，其可導(dǎo)致患者體內(nèi)脂質(zhì)代謝異常，進(jìn)而易誘發(fā)高脂血癥，然而高脂血癥也是進(jìn)一步誘發(fā)患者發(fā)生心、腦血管疾病的重要因素[1]。因此，及時(shí)有效地控制血糖、降低血脂水平對(duì)2型糖尿病患者極為重要。二甲雙胍是臨床治療糖尿病的常用藥物之一，可減少肝臟葡萄糖的合成與腸道對(duì)葡萄糖的吸收，進(jìn)而降低血糖，但長(zhǎng)期應(yīng)用可導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生耐藥性，致使降糖效果不佳；瑞舒伐他汀鈣片是臨床常用的降脂藥物，可選擇性作用于膽固醇合成的靶器官，進(jìn)而調(diào)節(jié)血脂，適用于高脂血癥患者[2]。利拉魯肽注射液作為一種酰化人胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑，可通過葡萄糖依賴性方式刺激胰島素的分泌，進(jìn)而降低血糖，且有研究證實(shí)，其對(duì)血脂水平也有積極的調(diào)控作用[3]。基于此，本研究將利拉魯肽注射液聯(lián)合瑞舒伐他汀鈣片用于2型糖尿病合并高脂血癥患者的治療中，旨在分析該種治療方式的治療效果和機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料按照隨機(jī)數(shù)字表法將江南大學(xué)附屬醫(yī)院2020年1月至2022年4月收治的112例2型糖尿病合并高脂血癥患者分為對(duì)照組（56例，常規(guī)治療的基礎(chǔ)上+瑞舒伐他汀鈣片）與觀察組（56例，對(duì)照組的基礎(chǔ)上+利拉魯肽注射液）。對(duì)照組中男、女患者分別為31、25例；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）21.24～29.45 kg/m2， 平均（23.41±1.85） kg/m2；年齡43～79歲，平均（60.12±8.34）歲。觀察組中男、女患者分別為33、23例；BMI 20.89～29.35 kg/m2，平均（23.29±1.77） kg/m2；年齡42～80歲，平均（60.20±8.19）歲。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013年版）》[4]《血脂異常基層診療指南（2019年）》[5]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；總膽固醇（TC） ＞5.7 mmol/L，三酰甘油（TG） ＞1.7 mmol/L者；入院前口服降糖藥物但控糖效果不理想者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在本研究藥物過敏史者；合并糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病腎病、糖尿病足等嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥者；重度肝腎功能異常者；入院前接受調(diào)節(jié)血脂類藥物治療者等。本研究已通過江南大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的嚴(yán)格審查后批準(zhǔn)實(shí)施，且納入的112例研究對(duì)象均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法兩組患者均嚴(yán)格飲食控制、適當(dāng)鍛煉，給予其糖尿病知識(shí)宣教，并予以常規(guī)降糖治療，口服鹽酸二甲雙胍緩釋片（亞寶藥業(yè)太原制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080411，規(guī)格：0.5 g/片）治療，0.5 g/次，2次/d。 在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者口服10 mg瑞舒伐他汀鈣片（南京正大天晴制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080669，規(guī)格：5 mg/片）治療，10 mg/次，1次/d，同時(shí)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)患者血脂水平，酌情增加劑量，最大劑量不宜超過20 mg/d。在上述基礎(chǔ)上，觀察組患者加用利拉魯肽注射液（Novo Nordisk A/S，注冊(cè)證號(hào)S20160004，規(guī)格：3 mL∶18 mg）皮下注射治療，初始劑量為0.6 mg/次，1次/d，后根據(jù)患者血糖水平酌情增加劑量，最大劑量不宜超過1.8 mg/d。兩組均治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)①血糖水平：治療前后，分別采集兩組患者清晨空腹及餐后2 h靜脈血3 mL，以3 500 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min后取血清，空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）水平以葡萄糖氧化酶法進(jìn)行檢測(cè)，糖化血紅蛋白（HbA1c）水平以全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測(cè)。②脂肪因子及血脂水平：采血方式與分離血清方式同①，以全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)游離脂肪酸（FFA）、TG、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，以酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法檢測(cè)血清中的過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）。③炎癥因子：采血方式與分離血清方式同①，以酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法檢測(cè)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、超敏-C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平。④不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)腹瀉、低血糖、便秘、惡心嘔吐等不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，腹瀉、低血糖、便秘、惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生情況為計(jì)數(shù)資料，以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；經(jīng)K-S法檢驗(yàn)證實(shí)FPG、2 h PG、HbA1c、FFA、PPARγ、TG、LDL-C、TNF-α、hs-CRP等計(jì)量資料均符合正態(tài)分布，以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血糖指標(biāo)比較治療后兩組患者FPG、 2 h PG、 HbA1c水平與治療前比均顯著降低，且觀察組與對(duì)照組比顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者血糖指標(biāo)比較(±s)

表1 兩組患者血糖指標(biāo)比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。 FPG：空腹血糖；2 h PG：餐后2 h血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白。

組別 例數(shù)FPG(mmol/L) 2 h PG(mmol/L) HbA1c(%)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 56 8.73±1.08 7.42±0.88* 15.09±1.07 9.04±0.80* 8.38±0.86 7.71±0.62*觀察組 56 8.69±1.12 6.25±0.83* 15.15±1.10 7.68±0.75* 8.44±0.91 6.69±0.46*t值 0.192 7.238 0.293 9.281 0.359 9.887 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.2 兩組患者脂肪因子及血脂水平比較治療后兩組患者血清FFA與血脂水平與治療前比均顯著降低，且觀察組與對(duì)照組比顯著降低，PPARγ水平較治療前顯著升高，且觀察組與對(duì)照組比顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者脂肪因子及血脂水平比較(±s)

表2 兩組患者脂肪因子及血脂水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。FFA：游離脂肪酸；PPARγ：過氧化物酶體增殖物激活受體γ；TG：三酰甘油；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇。

組別 例數(shù) FFA(ng/L) PPARγ(pg/mL) TG(mmol/L) LDL-C(mmol/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 56 23.25±3.21 14.72±2.56*814.81±97.64 1 153.06±125.36*3.32±0.34 2.41±0.28* 3.85±0.29 3.32±0.20*觀察組 56 23.40±3.18 10.14±2.18*806.59±99.15 1 387.09±145.08*3.36±0.29 1.79±0.24* 3.88±0.32 2.48±0.16*t值 0.248 10.193 0.442 9.134 0.670 12.581 0.520 24.543 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者炎癥因子指標(biāo)比較治療后兩組患者血清炎癥因子水平與治療前比均顯著降低，且觀察組與對(duì)照組比顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者炎癥因子指標(biāo)比較(±s)

表3 兩組患者炎癥因子指標(biāo)比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。TNF-α：腫瘤壞死因子-α；hs-CRP：超敏-C反應(yīng)蛋白。

組別例數(shù) TNF-α(ng/L) hs-CRP(mg/L)治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組56 21.28±0.64 10.71±0.48*14.41±3.86 8.36±2.42*觀察組56 21.30±0.67 7.49±0.32*14.69±3.80 4.15±1.56*t值 0.162 41.769 0.387 10.942 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較兩組患者腹瀉、低血糖、便秘、惡心嘔吐等不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[ 例(%)]

3 討論

2型糖尿病患者因胰島素分泌不足，可削弱機(jī)體對(duì)葡萄糖的處理能力使細(xì)胞外血糖升高，由此引發(fā)高滲性利尿，出現(xiàn)多飲、多尿癥狀；另外，患者長(zhǎng)期高血糖和胰島素抵抗，影響胰島功能。而胰島素的主要功能是促進(jìn)脂肪分解，因此會(huì)導(dǎo)致患者脂代謝異常誘發(fā)高脂血癥，且隨病情繼續(xù)發(fā)展，最終可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化疾病，提高心血管疾病的發(fā)病率[6]。目前，針對(duì)2型糖尿病合并高脂血癥患者需兼顧降糖、調(diào)脂治療，既往降糖方案除糖尿病知識(shí)宣教、飲食指導(dǎo)及適當(dāng)運(yùn)動(dòng)等生活方式干預(yù)外，還常給予二甲雙胍藥物控制血糖，其可改善周圍組織對(duì)胰島素的敏感性，抑制肝臟葡萄糖的輸出，進(jìn)而抑制腸壁細(xì)胞攝取葡萄糖，但該藥物無(wú)法促進(jìn)脂肪合成，且在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)部分患者血糖控制效果不佳[7]。調(diào)脂治療以他汀類藥物為首要選擇，瑞舒伐他汀鈣片作為第三代他汀類藥物，可選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合羥甲戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶從而減少甲羥戊酸的合成，而甲羥戊酸為TG前體，由此TG合成亦降低；此外，其還可作用于肝臟，增強(qiáng)肝臟對(duì)LDL-C的攝取及分解，進(jìn)而使LDL-C水平降低。

利拉魯肽注射液作為近些年來研發(fā)的新型降糖藥物，能使機(jī)體其他外周組織對(duì)葡萄糖的利用率升高，從而有效降低血糖；其次，利拉魯肽注射液還能夠通過促進(jìn)胰島素 的生物合成與分泌，抑制胰高血糖素的分泌，增加胰島β細(xì)胞的數(shù)量，減少肝糖的輸出，抑制肝臟葡萄糖的生成[8-9]。為此，本研究將利拉魯肽注射液聯(lián)合瑞舒伐他汀鈣片用于2型糖尿病合并高脂血癥患者的治療中發(fā)現(xiàn)，觀察組患者治療后血糖水平均顯著低于對(duì)照組，進(jìn)而證實(shí)了應(yīng)用利拉魯肽注射液聯(lián)合瑞舒伐他汀鈣片治療2型糖尿病合并高脂血癥的降糖效果更好。

因機(jī)體存在脂代謝異常，故以TG、LDL-C升高為典型特征；此外，在機(jī)體脂肪組織堆積及快速代謝分解過程中可使FFA呈異常高表達(dá)，經(jīng)葡萄糖-脂肪酸循環(huán)途徑可導(dǎo)致糖代謝異常，進(jìn)而抑制胰島β細(xì)胞分泌胰島素，并加重胰島素抵抗；PPARγ則在機(jī)體中具有調(diào)節(jié)糖脂代謝、能量平衡作用，若機(jī)體發(fā)生胰島素抵抗，PPARγ降低，從而破壞這種平衡，進(jìn)一步促進(jìn)2型糖尿病發(fā)生進(jìn)展。本研究中，治療后觀察組患者 FFA、TG、LDL-C 、PPARγ水平均優(yōu)于對(duì)照組，表明利拉魯肽注射液聯(lián)合瑞舒伐他汀鈣片治療更有利于2型糖尿病合并高脂血癥患者血脂控制。考慮其原因在于，利拉魯肽注射液可能亦具有降脂效果，可與瑞舒伐他汀鈣片協(xié)同發(fā)揮作用；相關(guān)動(dòng)物研究表明，利拉魯肽注射液可通過促進(jìn)ERK1/2磷酸化介導(dǎo)三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn) 體A1（ABCA1）上調(diào)，進(jìn)而促進(jìn)TG轉(zhuǎn)運(yùn)使得高脂飲食的2型糖尿病模型db/db小鼠的脂質(zhì)代謝及肝臟脂質(zhì)積累獲得改善[10]，但具體機(jī)制還有待進(jìn)一步分析。

2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展過程中離不開炎癥因子的參與，多項(xiàng)研究表明，大部分患者于糖尿病前期，即可存在血管炎癥反應(yīng)，到糖尿病后期，炎癥反應(yīng)可進(jìn)一步發(fā)展，致使機(jī)體出現(xiàn)氧化應(yīng)激反應(yīng)，干擾細(xì)胞胰島素信號(hào)的傳導(dǎo)，導(dǎo)致胰島素分泌功能障礙，進(jìn)一步加重糖尿病病情；而且胰島素抵抗常常伴隨著輕微的脂肪組織炎癥，進(jìn)而影響血脂代謝，誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化，促使各種并發(fā)癥的發(fā)生[11]。而利拉魯肽可對(duì)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活性產(chǎn)生抑制，直接阻止TNF-α、hs-CRP等炎癥因子的釋放，進(jìn)而減少內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，從而延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程[12]。本研究中，采用利拉魯肽注射液治療后的觀察組患者炎癥因子水平均顯著低于對(duì)照組，表明利拉魯肽對(duì)2型糖尿病合并高脂血癥患者機(jī)體的炎癥反應(yīng)也具有積極的改善作用。另外，該研究中，兩組患者腹瀉、低血糖、便秘、惡心嘔吐等不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明聯(lián)合應(yīng)用利拉魯肽具有一定的安全性。這可能與利拉魯肽是通過刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌，延緩胃排空等機(jī)制有關(guān)，主要通過中樞性的食欲抑制來減少進(jìn)食量，進(jìn)而達(dá)到控制血糖的目的，因此可在一定程度上避免低血糖、腹瀉等不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上，應(yīng)用利拉魯肽注射液聯(lián)合瑞舒伐他汀鈣片治療2型糖尿病合并高脂血癥患者，可在不增加不良反應(yīng)的基礎(chǔ)上，有效改善患者糖脂代謝，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)。但鑒于目前臨床對(duì)于利拉魯肽的具體調(diào)脂機(jī)制尚不清晰，故仍有待進(jìn)一步探討。