艾拉莫德聯合甲氨蝶呤治療類風濕關節炎的療效及安全性分析

于廣榮

（濱?？h中醫院風濕免疫科，江蘇 濱海 224500）

類風濕關節炎是一種全身性慢性自身免疫性疾病，其致病原因尚不明確。此病的病理改變主要以炎性滑膜炎為主，可損害人體的關節滑膜組織，使各個關節出現慢性嚴重性炎癥，并對軟骨、骨骼及肌腱造成破壞和侵蝕[1]。類風濕關節炎患者病情發展至晚期階段會發生關節畸形，同時伴有劇烈的疼痛感，使其落下終身殘疾，造成勞動力受損，影響其正常生活，對其本人及其家庭帶來較大的負擔[2]。甲氨蝶呤是傳統的抗風濕類藥物，為細胞毒性藥物，在治療類風濕關節炎中有著良好的效果。但單用一種藥物治療類風濕關節炎的長期療效不理想[3-4]。研究指出，將甲氨蝶呤與艾拉莫德聯合應用，能提高類風濕關節炎患者的治療結果，快速緩解其各種癥狀，降低其炎性因子的水平[5]。我院現抽取60 例類風濕關節炎患者進行臨床對照試驗，通過分組研究來觀察甲氨蝶呤單用以及甲氨蝶呤聯合艾拉莫德在類風濕關節炎患者治療中的應用效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 基線資料

以2019 年6 月至2021 年6 月期間我院接診的類風濕關節炎患者60 例為研究對象。按照隨機數表法將其分為兩組，其中常模組中有患者29 例，討論組中有患者31 例。常模組中有男性10 例，女性19 例；年齡最小35 歲，最大58 歲，平均年齡（45.49±3.82）歲；病程最短1 年，最長12 年，平均病程（6.44±1.62）年；其中合并高血壓者19 例，合并糖尿病者17 例，合并冠心病者13 例。討論組中有男性9 例，女性22 例；年齡最小37 歲，最大60 歲，平均年齡（45.60±3.79）歲；病程最短1.5 年，最長14 年，平均病程（6.57±1.60）年；其中合并高血壓者16 例，合并糖尿病者18 例，合并冠心病者12 例。兩組患者的基線資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。我院倫理委員會已批準此次研究，且入組患者均簽署了知情同意書。

1.2 納入及排除標準

病例納入標準：1）病情符合《類風濕關節炎診斷指南》中的相關診斷標準；2）年齡小于60 歲；3）臨床資料完整；4）精神狀態正常，意識清晰；5）無惡性腫瘤；6）主動加入研究。病例排除標準：1）處于妊娠期；2）處于哺乳期；3）肝功能嚴重受損；4）有嚴重藥物過敏史；5）合并活動性消化性潰瘍；6）依從性較差。

1.3 方法

常模組患者單獨使用甲氨蝶呤治療。甲氨蝶呤片（生產企業：湖南正清制藥集團股份有限公司；批準文號：國藥準字H19983205 ；規格：2.5mg×16s/ 盒）的用法是：口服，每次服7.5 ～10mg，每周服1 次，連續服用6 個月。討論組患者在此基礎上聯用艾拉莫德治療。艾拉莫德片（生產企業：先聲藥業有限公司；批準文號：國藥準字H20110084 ；規格：25mg×14s/盒）的用法是：口服，25mg/ 次，2 次/d，分別于早餐、晚餐后服用，連續服用6 個月。

1.4 觀察指標

1.4.1 關節狀態 比較兩組患者治療前后的關節狀態，包括關節腫脹數、關節壓痛數及關節晨僵時間。

1.4.2 疼痛及關節活動度 采用視覺模擬評分法（VAS）評估兩組患者治療前后的關節疼痛程度。VAS 的分值為0 ～10 分，0 分表示無痛，1 ～3 分表示存在輕度疼痛，4 ～6 分表示存在中度疼痛，7 ～10 分表示存在重度疼痛。采用28 個關節活動度（DAS28）評估兩組患者治療前后的關節活動度。DAS28 的評分標準：＜2.6 分：疾病緩解；2.6 ～3.2 分，輕微疾病活動；3.3 ～5.1 分，中度疾病活動；＞5.1 分，重度疾病活動。

1.4.3 炎性因子 比較兩組患者治療前后血清炎性因子的水平，炎性因子包括白細胞介素（IL）-6、IL-8 和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。檢測方法：抽取患者清晨空腹靜脈血5 mL，經離心處理分離出血清，采用酶聯免疫吸附法測定血清中上述炎性因子的水平。

1.4.4 不良反應 比較兩組患者用藥后不良反應的發生率，常見不良反應包括惡心、嘔吐、感染、肝功能異常。

1.5 統計學方法

采用SPSS 20.0 軟件處理文中的各項數據，計數資料用百分率（%）表示，行χ2 檢驗；計量資料用±s表示，行t檢驗。當P＜0.05 時，提示組間數據比較有統計學差異。

2 結果

2.1 治療前后兩組患者關節狀態的比較

治療前，兩組患者的關節腫脹數、關節壓痛數及關節晨僵時間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，討論組患者的關節腫脹數和關節壓痛數均少于常模組患者，其關節晨僵時間短于常模組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表1。

表1 治療前后兩組患者關節狀態的比較（± s）

表1 治療前后兩組患者關節狀態的比較（± s）

組別 關節腫脹數（個） 關節壓痛數（個） 關節晨僵時間（h）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后討論組（n=31） 14.17±2.55 4.07±1.38 12.15±2.76 3.27±1.15 3.28±1.40 1.00±0.21常模組（n=29） 14.28±2.73 8.98±1.53 12.34±2.53 8.89±1.43 3.33±1.54 2.55±0.44 t 值 0.1614 13.2681 0.2825 17.0518 0.1338 17.7010 P 值 0.8724 ＜0.0001 0.7785 ＜0.0001 0.8940 ＜0.0001

2.2 治療前后兩組患者VAS 評分及DAS28 評分的比較

治療前，兩組患者的VAS 評分及DAS28 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療3 個月后及6 個月后，討論組患者的VAS 評分均低于常模組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療6 個月后，討論組患者的DAS28 評分低于常模組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表2。

表2 治療前后兩組患者VAS 評分及DAS28 評分的比較（分，± s）

表2 治療前后兩組患者VAS 評分及DAS28 評分的比較（分，± s）

組別 VAS 評分 DAS28 評分治療前 治療3 個月后 治療6 個月后 治療前 治療6 個月后討論組（n=31） 6.08±1.17 3.37±0.58 1.46±0.05 7.30±0.17 2.21±0.26常模組（n=29） 6.20±1.21 5.06±0.54 2.57±1.34 7.25±0.18 5.57±0.33 t 值 0.3905 11.8737 4.6089 1.1244 44.5295 P 值 0.6976 ＜0.0001 ＜0.0001 0.2653 ＜0.0001

2.3 治療前后兩組患者血清炎性因子水平的比較

治療前，兩組患者血清IL-6、IL-8、TNF-α 的水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療6個月后，討論組患者血清IL-6、IL-8、TNF-α 的水平均低于常模組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表3。

表3 治療前后兩組患者血清炎性因子水平的比較（± s）

表3 治療前后兩組患者血清炎性因子水平的比較（± s）

組別 IL-6 IL-8 TNF-α治療前 治療6 個月后 治療前 治療6 個月后 治療前 治療6 個月后討論組（n=31） 6.30±1.45 2.07±0.23 147.54±8.84 81.01±5.25 9.67±1.32 5.15±1.02常模組（n=29） 6.66±1.29 4.56±0.30 147.12±8.51 120.06±6.17 9.45±1.13 7.44±1.18 t 值 1.0134 36.6745 0.1906 26.8377 0.7049 8.1745 P 值 0.3151 ＜0.0001 0.8495 ＜0.0001 0.4836 ＜0.0001

2.4 用藥后兩組患者不良反應發生率的比較

用藥后，兩組患者的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表4。

表4 用藥后兩組患者不良反應發生率的比較

3 討論

類風濕關節炎是一種自身免疫性關節炎癥性疾病。在全球范圍內，類風濕關節炎的發病率約為1%，女性患者的數量是男性患者的2 倍左右[6-7]。類風濕關節炎是一種可發生于任何年齡段的疾病，其中30 ～50 歲的中年人是此病的高發群體。類風濕關節炎的致病因素復雜，目前臨床上尚未闡明其確切病因，但有研究指出，自身免疫因素、遺傳因素及環境因素均可能導致類風濕關節炎的發生。此病是一種慢性疾病，有超過30% 的患者在患病10 年后會因關節變形等原因而喪失勞動能力。此外，活動性類風濕關節炎還會導致患者出現全身性、系統性炎癥及多種并發癥，其中心血管系統并發癥較為常見[8]。目前類風濕關節炎在臨床上無法根治，只能通過藥物來緩解患者的病情。甲氨蝶呤是抗葉酸類抗腫瘤藥物，對類風濕關節炎有一定的治療效果，可起到免疫抑制和抗炎的作用。此藥可抑制二氫葉酸還原酶的活性，阻止四氫葉酸的形成，抑制體液免疫及T 淋巴細胞的活性，降低血清免疫球蛋白的水平，減少LI-6 和TNF-α 的釋放，并提高抗炎細胞因子的水平[9-10]?，F階段，甲氨蝶呤在臨床上仍然是維持和緩解類風濕關節炎的首選藥物，但長期服用此藥后患者的治療效果會有所減弱，此時可聯用其他藥物對患者進行治療。艾拉莫德是一種新型的免疫調節劑，經口服給藥后可抑制LI-6、IL-8、TNF-α 等炎性因子的釋放，還可直接作用于B 淋巴細胞，延緩免疫球蛋白產生的速度。研究指出，艾拉莫德可極大限度地降低類風濕關節炎患者關節軟骨被破壞及侵蝕的速度，有效控制其病情的發展[11-12]。甲氨蝶呤與艾拉莫德在藥理機制上存在一定的互補性。在類風濕關節炎患者服用甲氨蝶呤治療效果不理想時，聯用艾拉莫德可提高其治療效果。本次研究結果顯示，治療后討論組患者的關節腫脹數和關節壓痛數均少于常模組患者，其關節晨僵時間短于常模組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療3 個月后及6 個月后，討論組患者的VAS 評分均低于常模組患者，治療6 個月后討論組患者的DAS28 評分低于常模組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。提示用艾拉莫德聯合甲氨蝶呤治療類風濕關節炎可有效緩解患者的關節腫脹、疼痛、晨僵等癥狀。本次研究結果顯示，治療6 個月后討論組患者血清IL-6、IL-8、TNF-α 的水平均低于常模組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。提示用艾拉莫德聯合甲氨蝶呤治療類風濕關節炎可減輕患者機體的炎癥反應。本次研究中，兩組患者用藥后均出現了胃腸道反應和肝功能異常，提示治療期間需加強對患者進行用藥監測。另外，兩組患者用藥后不良反應的發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。提示與單用甲安蝶呤相比，將甲安蝶呤與艾拉莫德聯用不會增加患者的不良反應。這與相關文獻[13-14]報道的結果相近。

綜上所述，用艾拉莫德聯合甲氨蝶呤治療類風濕關節炎的效果良好，可有效緩解患者的各種癥狀，減輕其機體的炎癥反應，且用藥的安全性較高。