地塞米松聯合美羅培南對重癥化膿性腦膜炎患兒療效、腦脊液及外周血中炎性因子水平的影響

董自娟，項紅霞，呂貞燕

（無錫市兒童醫院兒感染科，江蘇 無錫 214000）

化 膿 性 腦 膜 炎（purulent meningitis，PM） 是中樞神經系統感染性疾病，常見于嬰幼兒，具有發病急、病情重等特點[1]。重癥化膿性腦膜炎（severe purulent meningitis，SPM）起病急、進展快，其致殘率和致死率較PM 更高[2]。流行病學資料顯示，在大齡PM 患兒中，PM 的主要致病菌是肺炎鏈球菌與腦膜炎奈瑟球菌，新生兒等幼小患兒的致病菌則主要為腸科桿菌[3-4]。近年來由于抗生素的廣泛及不規范使用，PM 致病菌的耐藥性逐漸增強，單純應用抗生素治療此病的效果不理想，部分患兒病情好轉后可在短時間內復發。有研究顯示，激素能減輕機體的炎癥反應，改善SPM 患兒的預后[5]。基于此，本研究探討地塞米松聯合美羅培南對SPM 患兒療效、腦脊液及外周血中炎性因子水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

于2020 年3 月至2021 年12 月按照納入排除標準選取98 例在我院住院治療的SPM 患兒作為研究對象。納入標準：1）病情符合《諸福棠實用兒科學》[6]中關于SPM 的診斷標準，且符合下述任意一條：（1）發生腦疝；（2）經頭部影像學檢查可見異常信號；（3）出現不間斷或反復發作抽搐；（4）格拉斯哥昏迷評分＜8 分；（5）合并腦積水、腦室管膜炎、硬膜下積液等；（6）視頻腦電圖可見中度異常或局灶性改變。2）年齡＜16 歲。3）首次接受治療。4）受試者法定監護人簽署知情同意書。排除標準：1）患有先天性疾病或惡性腫瘤。2）對地塞米松或美羅培南過敏。3）合并其他感染等。依據完全隨機方法將其分成聯合治療組（49 例）和美羅培南組（49 例）。兩組的性別、年齡、病程等一般資料相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表1。

表1 兩組一般資料的對比

1.2 方法

兩組均采用基礎治療和美羅培南治療，聯合治療組在此基礎上加用地塞米松治療。基礎治療：常規予以20% 的甘露醇125 mL/d 靜滴以降低顱內壓，同時進行保護腦細胞、退熱、糾正酸堿失衡等治療。美羅培南：靜脈滴注注射用美羅培南（生產企業：石藥集團歐意藥業有限公司；批準文號：國藥準字H20103094），每天用藥40 mg/kg。地塞米松：第一天靜脈推注10 mg 的地塞米松磷酸鈉注射液（生產企業：西安瑞豐制藥有限公司；批準文號：國藥準字H20053753），從第二天開始采用205 mL 葡萄糖注射液（5%）配伍15 mg 的地塞米松磷酸鈉注射液進行靜脈滴注治療。兩組連續治療7 d 后比較臨床療效及各項指標。

1.3 療效判定標準與觀察指標

比較兩組治療后的退熱時長、腦膜刺激征（-）用時、臨床療效及治療期間不良反應的發生率。采用顯效、有效、無效評估臨床療效。顯效：治療后患兒的臨床癥狀、體征及實驗室指標均恢復正常；有效：治療后患兒的臨床癥狀、體征均改善，體溫恢復正常，實驗室指標好轉；無效：治療后患兒的臨床療效未達到顯效、有效的標準。 總有效率=（顯效例數+ 有效例數）/ 總例數×100%。比較兩組治療前后腦脊液及外周血中降鈣素原（PCT）、C 反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、硫化氫（H2S）、一氧化氮（NO）的水平。分別于治療前和治療7 d 后采集受試者的腦脊液及靜脈血進行檢測。樣本處理：離心（3000 r/min，15 min），留取上清液，檢測其中PCT（以電化學發光法）、TNF-α（以酶聯免疫吸附法）、H2S（以敏感硫電極法）、NO（以硝酸還原酶法）及CRP（以速率散射免疫比濁法）的水平。

1.4 統計學處理

采用SPSS20.0 軟件進行統計分析，由參與研究觀察的專人負責進行資料收集整理，計量資料用均數± 標準差（±s）表示，采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，采用卡方（χ2）檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效的對比

治療后，聯合治療組中顯效、有效、無效的患者分別有31 例（占63.27%）、14 例（占28.57%）、4 例（占8.16%），美羅培南組中顯效、有效、無效的患者分別有15 例（占30.61%）、20 例（占40.82%）、14 例（占28.57%）。聯合治療組的臨床總有效率為91.84%（45/49），顯著高于美羅培南組的71.43%（35/49），差異有統計學意義（χ2=6.806，P=0.009）。

2.2 治療后兩組退熱時間及腦膜刺激征（-）用時的對比

治療后，聯合治療組的退熱時間和腦膜刺激征（-）用時均短于美羅培南組，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表2。

表2 治療后兩組退熱時間及腦膜刺激征（-）用時的對比（d，± s）

表2 治療后兩組退熱時間及腦膜刺激征（-）用時的對比（d，± s）

組別 退熱時間 腦膜刺激征（-）用時聯合治療組（n=49） 2.24±0.83 2.37±0.83美羅培南組（n=49） 3.92±0.92 3.81±0.68 t 值 9.491 9.394 P 值 ＜0.001 ＜0.001

2.3 治療前后兩組腦脊液中炎性因子水平的對比

治療前，兩組腦脊液中PCT、CRP、TNF-α、H2S、NO 的水平比較， 差異均無統計學意義（P＞0.05）。治 療 后，兩 組 腦 脊 液 中PCT、CRP、TNF-α、H2S、NO 的水平均低于治療前，且聯合治 療 組 腦 脊 液 中PCT、CRP、TNF-α、H2S、NO的水平均低于美羅培南組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。詳見表3。

表3 治療前后兩組腦脊液中炎性因子水平的對比（± s）

表3 治療前后兩組腦脊液中炎性因子水平的對比（± s）

注：* 與本組治療前比較，P ＜0.05 ；# 與美羅培南組治療后比較，P ＜0.05。

組別 時間 PCT（pg/mL） CRP（mg/L） TNF-α（ng/L） H2S（μmol/L） NO（μmol/L）聯合治療組（n=49） 治療前 398.59±36.07 31.98±1.74 53.89±7.53 30.44±3.13 94.40±5.67治療后 127.79±25.51*# 12.13±1.55*# 19.07±3.48*# 15.41±2.81*# 47.32±4.59*#美羅培南組（n=49） 治療前 398.93±36.41 32.09±1.85 53.97±7.61 30.89±3.58 95.09±6.36治療后 128.48±26.2* 12.76±2.18* 19.97±4.38* 15.83±3.23* 48.29±5.56*

2.4 治療前后兩組外周血中炎性因子水平的對比

治療前，兩組外周血中PCT、CRP、TNF-α、H2S、NO 的水平比較， 差異均無統計學意義（P＞0.05）。治 療 后，兩 組 外 周 血 中PCT、CRP、TNF-α、H2S、NO 的水平均低于治療前，且聯合治 療 組 外 周 血 中PCT、CRP、TNF-α、H2S、NO的水平均低于美羅培南組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。詳見表4。

表4 治療前后兩組外周血中炎性因子水平的對比（± s）

表4 治療前后兩組外周血中炎性因子水平的對比（± s）

注：* 與本組治療前比較，P ＜0.05 ；# 與美羅培南組治療后比較，P ＜0.05。

組別 指標 PCT（pg/mL） CRP（mg/L） TNF-α（ng/L） H2S（μmol/L） NO（μmol/L）聯合治療組（n=49）治療前 513.78±58.14 83.93±10.89 37.16±6.61 55.97±4.24 67.18±4.42治療后 179.69±35.27*# 27.86±5.58*# 17.95±3.96*# 39.37±3.10*# 43.68±4.07*#美羅培南組（n=49）治療前 514.28±58.64 84.45±11.41 37.50±6.95 56.30±4.57 68.00±5.24治療后 180.46±36.04* 27.93±5.65* 18.16±4.17* 39.50±3.23* 44.57±4.96*

2.5 治療期間兩組不良反應發生率的對比

治療期間，美羅培南組中有2 例患者發生嘔吐、1 例患者發生肝功能異常，其不良反應的發生率為6.12%（3/49）；聯合治療組中有2 例患者發生嘔吐、1 例患者發生腹瀉、2 例患者發生肝功能異常，其不良反應的發生率為10.20%（5/49）。治療期間，兩組不良反應的發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.544，P=0.561）。

3 討論

PM 的臨床致死率為5% ～15%[7]。此病患兒的臨床表現為發熱、腦膜刺激征、顱內壓增高、驚厥等，不及時救治會出現運動障礙、感音性耳聾、癲癇等并發癥[8]。研究顯示，30% 的PM 患兒留有不同程度或類型的神經系統后遺癥，嚴重影響其生長發育和身體健康[9]。盡管隨著抗生素的使用，臨床治療PM 的效果顯著升高，但由于近些年抗生素的濫用及耐藥菌的增多，SPM 的發病率呈上升趨勢，治療難度也隨之加大。此外，在臨床治療的過程中，也面臨著血- 腦屏障等因素導致抗生素治療效果受限的挑戰。美羅培南是β- 內酰胺類抗生素，在臨床應用中，對于重癥感染、多重耐藥菌感染、混合性感染等均可作為首選藥物。此藥對細菌的細胞壁具有很強的穿透作用，不易被青霉素酶或頭孢菌素酶水解，穩定性強，能比較容易地穿過血- 腦屏障，對于顱內感染能夠起到較好的治療效果。既往的研究顯示，美羅培南對革蘭陽性菌具有較高的敏感性，對于以革蘭陰性菌感染為主的混合性感染亦有滿意的治療效果，且與三代頭孢菌素類抗生素沒有交叉耐藥性[10]。地塞米松是人工合成的激素類藥物，能有效減輕炎癥反應及炎癥反應對機體組織造成的損害[11]。本研究結果顯示，聯合治療組的臨床總有效率為91.84%，顯著高于美羅培南組的71.43%，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后聯合治療組的退熱時間和腦膜刺激征（-）用時均短于美羅培南組，差異有統計學意義（P＜0.05）。腦膜刺激征是由于顱內壓升高、腦水腫等原因導致的一種神經系統病理性體征。研究顯示，地塞米松具有降低顱內壓、改善腦水腫的效果[12]。因此，聯合應用地塞米松與美羅培南治療小兒SPM 可達到更為理想的臨床治療效果。

PM 會導致機體出現一系列的炎癥反應，使腦脊液、外周血中出現大量的炎性因子，且炎性因子的一系列反應將會進一步激活促炎因子的分泌，發生“聯級效應”。其中，TNF-α 是此過程中的始動因子，CRP 和PCT 是特異性蛋白，能夠反映SPM 患兒體內炎癥反應的程度。當CRP 和PCT 的水平異常上升時，可推測小兒發生了組織感染癥狀。H2S 是一種神經細胞表達因子，當機體發生中樞神經系統感染時，可通過一系列反應導致過量的H2S 合成。NO 在人體內具有重要的生理功能。當顱內缺氧時，機體出于自我保護機制會合成NO，但過量的NO 又會導致腦組織缺氧。本研究結果顯示，治療后，聯合治療組腦脊液和外周血中PCT、CRP、TNF-α、H2S、NO 的水平均低于美羅培南組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。提示采用地塞米松聯合美羅培南治療SPM 能顯著減輕患兒體內的炎癥反應。趙梅等[13]研究顯示，地塞米松作為一種皮質類固醇激素，能抑制白細胞、巨噬細胞等形成聚集，降低炎癥反應過程中遞質的濃度，控制炎癥反應，發揮抗炎的作用。還有研究顯示，地塞米松能夠減輕PM 患兒的神經功能損傷，縮短病程[14-15]。此外，本研究還對不良反應進行了分析。兩組患兒在治療期間出現的不良反應類型為惡心、嘔吐、肝功能異常，通過及時干預，上述不良反應均消失，兩組不良反應的發生率比較無統計學差異（P＞0.05），表明本治療方案的安全性較高。

綜上所述，采用地塞米松聯合美羅培南治療小兒SPM 的療效顯著，可快速降溫并降低腦脊液及外周血中炎性因子的水平，且安全性較高。