β-HCG聯合D-D、AT3檢測對早期復發性流產的預測價值探究

吳耀權，黃廣強

（佛山市南海區婦幼保健院檢驗科，廣東 佛山 528200）

復發性流產（RSA）即反復自然流產，是指育齡女性在妊娠20 周內連續發生2 次及2 次以上的自然流產，且每次流產多發生于同一妊娠月份[1]。RSA 主要是由于子宮解剖異常、遺傳及內分泌失調等因素引起，在育齡女性中的發病率為1.0% ～5.0%，且隨著生育年齡的增加，RSA 的患病率也會逐漸增高[2-3]。RSA 孕婦因反復流產，不僅不能正常妊娠，還易發生宮腔粘連等現象，進一步導致其不孕。因此，早期對RSA 進行篩查十分重要。β- 人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）是由妊娠滋養細胞產生的糖蛋白激素，由α 和β 二聚體的糖蛋白組成[4]。已有研究證實，β-HCG 水平的異常表達與RSA 關系密切[5]。研究指出，RSA 與血栓前狀態有關[6]。正常狀態下凝血因子在血液中大量存在，任何一個凝血因子出現異常，就可能引起異常出血或血栓異常，且血栓形成與纖溶系統的動態平衡緊密相連[7]。因D- 二聚體（D-D）及抗凝血酶Ⅲ（AT3）是反映纖溶系統功能和抗凝血功能的重要指標，故推測D-D 與AT3 水平可用于預測RSA 的發生。本研究旨在探究β-HCG 聯合D-D、AT3 檢測對早期RSA 的預測價值。存在精神疾病；2）存在重要器官功能不全；3）合并惡性腫瘤；4）臨床資料不全；5）既往有凝血功能異常史；6）既往有產科并發癥史。兩組孕婦的一般資料相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表1。

表1 兩組孕婦一般資料的比較（± s）

表1 兩組孕婦一般資料的比較（± s）

注：BMI 為體質指數。

組別 BMI 年齡（歲） 產次（次）孕周（w）RSA 組（n=67） 23.46±2.97 28.18±1.92 2.05±0.64 9.48±1.27對照組（n=134） 23.32±2.65 28.92±1.71 1.96±0.59 9.23±1.15 t 值 0.339 1.087 0.991 1.403 P 值 0.735 0.278 0.323 0.162

1.2 方法

回顧性分析兩組孕婦的病歷資料，記錄其一般資料及相關生化指標。采用免疫比濁法檢測兩組的D-D水平，采用發色底物法檢測AT3 水平，采用化學發光法檢測β-HCG 水平。D-D 試劑及試劑盒購于北京華宇億康生物工程技術有限公司，AT3 試劑及試劑盒購于思塔高診斷技術有限公司，β-HCG 試劑及試劑盒購自美國貝克曼庫爾特有限公司。所有檢測步驟均嚴格按照試劑盒說明書進行。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2019 年7 月至2021 年11 月在我院就診并確診的67 例有RSA 病史的孕婦作為RSA 組，另選取同期在我院體檢的有分娩史的孕婦134 例作為對照組。納入標準：1）RSA 組病情符合《婦產科學》[8]中RSA 的相關診斷標準，即連續發生2 次或2 次以上的自然流產，流產孕期＜12 周，血小板聚集率升高；2）單胎妊娠；3）伴侶精液檢查結果正常。排除標準：1）

1.3 統計學處理

采用SPSS 22.0 統計學軟件對本研究數據進行分析處理，符合正態分布的計量資料包括β-HCG、D-D、AT3水平、年齡、產次、孕周等用均數±標準差（±s）表示，RSA 組和對照組組間差異采用兩樣本獨立t檢驗進行比較；計數資料用% 表示，行χ2 檢驗；采用受試者工作特征曲線（ROC）分析β-HCG、D-D、AT3 單獨及聯合檢測對RSA 的預測價值，檢驗水準為α=0.05 ；以雙側P＜0.05 時，說明該數據具有顯著性統計學差異。

2 結果

2.1 兩組D-D、β-HCG、AT3 水平的比較

RSA 組的D-D 水平顯著高于對照組，β-HCG、AT3 水平顯著低于對照組（P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組D-D、β-HCG、AT3 水平的比較（± s）

表2 兩組D-D、β-HCG、AT3 水平的比較（± s）

組別 β-HCG（mIU/mL） AT3（%） D-D（mg/L）RSA 組（n=67） 1.63±0.19 84.51±13.97 0.72±0.21對照組（n=134）2.08±0.21 107.53±15.34 0.31±0.08 t 值 14.773 10.326 19.930 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.2 β-HCG、D-D、AT3 單獨及聯合檢測預測RSA 的ROC 曲線

β-HCG 在診斷RSA 中的曲線下面積（AUC）為0.747，95%CI 為0.661 ～0.832 ；AT3 在診斷RSA 中的AUC 為0.758，95%CI 為0.688 ～0.828 ；D-D 在診斷RSA 中的AUC 為0.737，95%CI 為0.645 ～0.829；三者聯合檢測在診斷RSA 中的AUC 為0.857，95%CI為0.749 ～0.919。與β-HCG、D-D 或AT3 單獨檢測相比，三者聯合檢測在診斷RSA 中的AUC 更高（P＜0.05）。 具體特征見表3，曲線分析見圖1。

圖1 β-HCG、D-D、AT3 單獨及聯合檢測預測RSA 的ROC 曲線

表3 β-HCG、D-D、AT3 單獨及聯合檢測預測RSA 的ROC 特征

3 討論

RSA 病因比較復雜，缺乏特異性臨床表現，部分孕婦會出現陰道少量或大量出血、腰部和下腹部疼痛的癥狀，當胚胎較大時也可出現胎膜早破、陰道流液等表現。RSA 可對孕婦的身體健康造成嚴重影響，故早期對RSA 的發生進行預測十分重要。國內外的研究表明，RSA 的發生與血液高凝狀態引起的血栓前狀態密切相關，血液高凝狀態通過影響子宮內膜血流速度，可導致機體處于微血栓或血栓形成狀態，進而引起胎盤內組織纖維沉著，引起流產，而流產又會使患者的凝血功能受到影響，出現血液高凝狀態，引起血栓，二者相互影響、相互作用[9-10]。β-HCG 常被用于評估胚胎發育和絨毛功能，在預測RSA 的發生等方面也具有積極作用。故本文探討分析了β-HCG 聯合D-D、AT3 檢測對早期RSA 的預測價值，以期為臨床檢測提供參考。本研究中，RSA 組的D-D 水平顯著高于對照組，β-HCG、AT3 水平顯著低于對照組（P＜0.05）。說明RSA 的發生與凝血功能、纖溶過程及滋養細胞功能異常有關。β-HCG 通過刺激黃體產生雌激素來維持正常妊娠，而成功妊娠的關鍵在于低氧環境，但長期的低氧環境會降低絨毛外滋養細胞增殖分化的速度，進而導致β-HCG 水平降低，減少絨毛血管的生成，使孕婦發生RSA[11]。相關的研究表明，RSA 患者處于血液高凝狀態，更易導致其發生流產[12]。AT3 作為血液中活性凝血因子的重要阻礙因子，可控制血液凝固和纖溶蛋白溶解，通過抑制凝血酶及活化的凝血因子活性維持機體凝血平衡[13]。因RSA 患者處于血栓前狀態，引起血管內皮功能損傷，進而可導致AT3 水平降低。當AT3 水平出現異常降低時，表明血液的抗凝活性增強，此時機體可出現微血栓形成的傾向，久而久之可使胎盤功能受到影響，并進一步引起流產。機體某些抗凝因子水平出現異常變化，可導致凝血功能出現異常紊亂，此時機體處于高凝狀態，會引起繼發性纖溶亢進。D-D 是纖溶酶水解交聯纖維蛋白后形成的特異性降解產物，是機體高凝狀態和繼發纖溶亢進的分子標志物之一。當D-D水平升高時，提示有血栓出現[14]，可進一步影響胎盤的血流灌注，形成梗死灶，此時子宮內處于缺血缺氧狀態，會對胚胎組織產生不利影響，最終造成流產。本研究的結果顯示，β-HCG、D-D、AT3 單獨及聯合檢測預測RSA 的AUC 分別為0.747、0.737、0.758及0.857，提示三者聯合檢測的敏感度更好。因RSA患者處于血栓前狀態，大量的凝血酶會影響機體的纖溶系統，造成D-D 水平升高，且因血管內皮功能被破壞，導致其無法正常釋放AT3，故進一步降低了AT3 水平。此外，早期RSA 患者胚胎滋養層細胞增殖分化的速度減慢，會引起外周血β-HCG 水平降低，因此臨床上可通過聯合檢測β-HCG、D-D、AT3 來預測早期RSA，而后及時給予有效的干預措施，以降低RSA 的發生率。

綜上所述，β-HCG、D-D、AT3 與早期RSA 有一定聯系，臨床上可通過聯合檢測β-HCG、D-D、AT3 對早期RSA 的發生進行預測，以指導臨床治療。本研究的不足之處在于樣本數量有限，無法涵蓋所有可能性，且早期RSA 發生的病因較為復雜，未來應擴大樣本量進行更為深入的研究。