乙型肝炎病毒母嬰傳播阻斷結局的研究

陳遠婷

（江門市新會區婦幼保健院，廣東 江門 529100）

國內攜帶乙型肝炎病毒（HBV）的人群較多，母嬰傳播是感染HBV 的一類主要途徑。相關的研究顯示，新生兒期發生HBV 感染后，高達90% 屬于慢性感染，子代感染后患肝癌及肝硬化的風險顯著上升，同時發病年齡會逐代提前[1]。將母嬰傳播途徑阻斷能降低HBV 的流行率，新生兒接種乙肝疫苗及應用乙肝免疫球蛋白后，HBV 母嬰傳播率由50% 下降到6%，但在乙型肝炎E 抗原（HBeAg）陽性且HBV 載量高的孕婦中這一數據約為11%[2]。妊娠期開展抗病毒治療能減少病毒載量高孕婦HBV 的母嬰傳播，但抗病毒治療閾值、起始時間、藥物選擇以及停藥時機等方面仍存在較多爭議，且妊娠期開展抗病毒治療后的監測時間點與監測項目仍未達成共識。本文通過對2020 年4 月至2022 年3 月于江門市新會區婦幼保健院產檢門診接受規律產前檢查的孕婦6098 例開展前瞻性研究，動態追蹤攜帶HBV 的孕婦，定期監測其HBV-DNA 載量，并開展抗病毒治療，比較不同HBV-DNA 載量孕婦HBV 的母嬰傳播情況，旨在為HBV 母嬰傳播的阻斷提供一定依據，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

前瞻性選取2020 年4 月至2022 年3 月于江門市新會區婦幼保健院產檢門診接受規律產前檢查的孕婦6098 例進行研究。于孕早期對這些孕婦開展HBV 檢查，將乙肝表面抗原（HBsAg）陽性的482例孕婦結合HBV-DNA 定量值分成治療組（HBVDNA ≥2×105IU/mL）280 例、 觀 察 組（HBVDNA ＜2×105IU/mL）202 例。病例納入標準：1）于本院門診接受規律產檢，且為單胎妊娠。2）于本院開展HBsAg、HBV-DNA 及谷丙轉氨酶（ALT）等指標檢測。3）有完整的隨訪資料。病例排除標準：1）合并心血管系統疾病或泌尿系統疾病。2）存在其他病毒感染。3）正在接受血液透析。4）伴酒精性肝病或自身免疫肝病等其他肝臟疾病。5）未按醫囑定量、定時接受藥物治療。治療組年齡21 ～35 歲，均值（27.65±3.20）歲；孕次1 ～3 次，均值（2.10±0.42）次；產次0 ～2 次，均值（1.12±0.28）次。觀察組年齡22 ～36 歲，均值（27.70±3.14）歲；孕次1 ～4 次，均值（2.15±0.40）次；產次0 ～2 次，均值（1.15±0.22）次。兩組一般資料比較無顯著差異（P＞0.05），可比對。本研究得到院內醫學倫理委員會許可，同時研究對象對本研究知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 治療組選擇富馬酸替諾福韋二吡呋酯（生產廠家：正大天晴藥業集團股份有限公司；批準文號：國藥準字H20173303；規格：300 mg×30 片）進行抗病毒治療，其中HBV-DNA 在2×105～2×109IU/mL 之間的孕婦從妊娠28 周起開始口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯，HBV-DNA ＞2×109IU/mL 的孕婦從妊娠24 周起開始口服此藥，300 mg/d，觀察組未開展抗病毒治療，僅予以臨床監測。兩組嬰兒均在出生時給予乙肝免疫球蛋白100 μg 注射，并在出生后0 個月、1 個月、6 個月時接種乙肝疫苗，并由妊娠肝病專科門診進行動態追蹤隨訪。

1.2.2 孕婦HBV-DNA 及ALT 檢測 分別在妊娠24 周、妊娠32 周、分娩時對兩組孕婦HBV-DNA 和ALT 水平進行檢測，方法是：抽取兩組空腹狀態下的外周靜脈血5 mL，經離心處理分離得到血清，采用Aeroset 生化分析儀和速率法進行ALT 水平檢測（參考范圍為4 ～40 U/L）；采用Light Cycler 擴增儀和Taqman 熒光PCR 法進行HBV-DNA 水平檢測，檢測所用試劑盒由瑞士羅氏公司提供，檢測下限是500 IU/mL。

1.2.3 嬰兒HBsAg 及HBV-DNA 檢測 在兩組嬰兒出生時、出生后6 個月及12 個月分別收集其外周靜脈血5 mL，采用酶聯免疫吸附法對HBsAg 進行檢測，HBsAg 若呈陰性，則代表母嬰阻斷成功。采用Light Cycler 擴增儀及Taqman 熒光PCR 法對兩組嬰兒出生時、出生后6 個月及12 個月的HBV-DNA 水平進行檢測，統計其陽性率，檢測所用試劑盒由瑞士羅氏公司提供。

1.3 觀察指標

觀察兩組孕婦妊娠24 周、妊娠32 周、分娩時的HBV-DNA 和ALT 水平。比較兩組嬰兒出生時、出生后6 個月及12 個月的HBsAg、HBV-DNA 陽性率。

1.4 統計學方法

經SPSS23.0 統計軟件處理數據，計數資料以%表示，行χ2 檢驗；計量資料以±s表示，行t檢驗，將P＜0.05 作為評定存在差異的標準。

2 結果

2.1 兩組不同妊娠時期HBV-DNA、ALT 水平的對比

妊娠24 周時，治療組的HBV-DNA 水平較觀察組高（P＜0.05）；妊娠32 周時及分娩時，兩組的HBV-DNA 水平均較妊娠24 周時降低（P＜0.05），兩組的ALT 水平與妊娠24 周時相比無顯著差異（P＞0.05），組間HBV-DNA 及ALT 水平對比無顯著差異（P＞0.05）。詳見表1。

表1 兩組不同妊娠時期HBV-DNA、ALT 水平的對比（± s）

表1 兩組不同妊娠時期HBV-DNA、ALT 水平的對比（± s）

注：* 與本組妊娠24 周時對比，P ＜0.05 ；# 與本組妊娠32 周時對比，P ＜0.05。

組別 HBV-DNA（log10 IU/mL） ALT（U/L）妊娠24 周 妊娠32 周 分娩時 妊娠24 周 妊娠32 周 分娩時治療組（n=280） 14.10±0.35 3.20±1.04* 0.62±0.20# 37.26±5.38 36.48±6.20 36.24±3.58觀察組（n=202） 9.08±0.42 3.16±1.05* 0.59±0.16# 37.48±5.32 37.15±6.14 36.75±3.30 t 值 142.773 0.415 1.763 0.445 1.175 1.594 P 值 0.001 0.678 0.079 0.656 0.240 0.112

2.2 兩組嬰兒出生時及出生后不同時期HBsAg、HBV-DNA 陽性率的對比

出生時、出生后6 個月及12 個月，兩組嬰兒均未 出 現HBsAg 和HBV-DNA 陽 性，HBsAg、HBVDNA 陽性率均為0.00%。

3 討論

據有關資料顯示，世界范圍內有20 億左右人口出現過HBV 感染，其中有近1/4 死于HBV 感染引發的肝衰竭、肝硬化和肝癌等肝病[3]。我國屬于HBV感染的高發國家之一，全國范圍內每年因乙型病毒性肝炎相關疾病死亡的患者約有30 萬例，已受到社會各界的高度關注[2]。母嬰傳播是HBV 的主要傳播途徑之一，因此將HBV 母嬰傳播途徑阻斷有著重要的意義。當前國內推行通過接種乙肝疫苗+ 注射免疫球蛋白來阻斷HBV 的母嬰傳播，將主動免疫和被動免疫相結合，以增強機體對HBV 的清除力，這種方式確實具有一定的阻斷HBV 母嬰傳播的作用，但依舊有5% ～10% 的嬰兒檢測到存在HBV 感染，提示仍有聯合免疫未成功的病例，特別是病毒載量較高的孕婦[4]。研究認為，開展聯合免疫未成功的原因多與宮內感染有關，宮內感染這一高危因素可導致孕婦體內的HBV 處于高復制狀態，病毒載量較高，該因素是導致HBV 母嬰傳播阻斷失敗的獨立危險因素[5]。HBV 感染孕婦于妊娠期接受抗病毒治療能明顯降低HBV 的母嬰傳播率，但有關抗病毒治療閾值、藥物選取、起始時間等問題仍存在一定爭議[6]。富馬酸替諾福韋二吡呋酯作為一種核苷酸類逆轉錄酶抑制劑，有著潛在的抗人類免疫缺陷病毒1 型（HIV-1）活性，能直接競爭性與病毒的天然脫氧核糖底物結合，進而對病毒聚合酶的活性產生抑制作用，減少病毒復制[7-8]。既往的研究表明，孕婦妊娠期抗病毒藥暴露時間越長，分娩時體內的HBV 載量越低[9]。至妊娠中晚期，胎兒發育已逐漸成熟，臟器功能、神經系統及肌肉發育逐漸完善，一定程度上已具備宮外生存能力，此時使用抗病毒藥物不容易引起胎兒畸形[10-11]。本研究對HBV-DNA ≥2×105IU/mL 的孕婦開展抗病毒治療，其中HBV-DNA 在2×105～2×109IU/mL 之間的孕婦從妊娠28 周起開始口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯，HBV-DNA ＞2×109IU/mL 的孕婦從妊娠24周起開始口服此藥。最終結果顯示，妊娠32 周時及分娩時，兩組的HBV-DNA 水平均較妊娠24 周時降低（P＜0.05），但組間相比無顯著差異（P＞0.05）。出生時、出生后6 個月及12 個月，兩組嬰兒均無1例出現HBsAg 和HBV-DNA 陽性。上述結果說明，對HBV-DNA ≥2×105IU/mL 的孕婦開展抗病毒治療能降低其病毒載量，有效阻斷HBV 的母嬰傳播途徑，而病毒載量＜2×105IU/mL 的孕婦無需行抗病毒治療，可慢慢獲得功能性治愈。最重要的是，采用富馬酸替諾福韋二吡呋酯進行抗病毒治療有著較高安全性。本研究中，治療組妊娠32 周時及分娩時的ALT水平與妊娠24 周時相比無顯著差異（P＞0.05），說明孕婦應用富馬酸替諾福韋二吡呋酯后并未增加肝功能異常的風險，安全性較高。

綜上所述，對HBV-DNA ≥2×105IU/mL 的孕婦結合病毒載量的高低在合適孕周采用富馬酸替諾福韋二吡呋酯進行抗病毒治療能阻斷HBV 母嬰傳播，可作為阻斷乙型病毒性肝炎母嬰傳播的重要措施之一。但本次研究仍存在不足，如未對兩組嬰兒的日后生長發育指標進行分析，還需在日后的研究中加以完善，以得到更為客觀、全面的研究結果，更好地指導臨床實踐。