抗人T細胞兔免疫球蛋白對降鈣素原的影響

徐柳莎，同格樂，冷彥圻，賀俊保，趙 瑋，郭詩瑤，吳 芳★

（北京陸道培醫院1. 藥劑科 2. 移植科 3. 營養科，北京 101102）

抗人T 細胞兔免疫球蛋白（Anti-human T Lymphocyte Rabbit Immunoglobulin，ATG）是臨床常用的免疫抑制劑，是骨髓移植患者預處理方案中抗移植物抗宿主病（Graft versus host disease，GVHD）重要的預防用藥之一[1]，臨床療效明確，但對血清肌酐值、C- 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（Procalcitonin，PCT）等實驗室數據有一定的影響[2]。PCT 是一種蛋白質，在臨床工作中常被用作患者細菌感染的特異性指標之一，是指導抗生素使用及減停、升階梯或降階梯治療的重要依據之一[3]。目前臨床上已將PCT 與CRP 作為惡性腫瘤患者細菌感染的重要參考指標[4]。本研究利用HIS 系統調取我院2018 年8 月1 日 至2020 年12 月31 日 使 用ATG 患者的相關資料，共計279 例患者。收集使用ATG 前3 天至使用后9 天的PCT 檢測值，并用SPSS 統計軟件分析上述數據、得出結論，以此評價PCT 在ATG使用期間對細菌感染特異性的預測價值，以及在此期間指導抗生素使用的臨床意義，旨在提醒臨床醫生參考實驗室檢測指標時應認真分析其真實的臨床參考價值，合理使用抗生素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

利用HIS 系統篩選出使用ATG 聯合放化療預處理的患者共計279 例，根據使用ATG 前PCT 檢測值是否正常分為兩組，A 組使用ATG 前PCT 檢測值高于正常水平（19 例），B 組使用ATG 前PCT 檢測值處于正常水平（260 例）。分別統計分析使用ATG 前1 ～3天及使用后9 天內的PCT 檢測值。A 組19 例患者年齡范圍：1 ～50 歲；其中女性8 例，男性11 例。用藥前1 天（-1 天）PCT 平均檢測值為（3.30±7.0185）ng/mL，最高30.61 ng/mL，最低0.50 ng/mL。該組19 例患者使用ATG 之前均出現體溫升高表現，其中14 例（2 例死亡）患者已經明確存在細菌感染。B 組260 例患者年齡范圍：1 ～50 歲；其中女性101 例，男性159 例。用藥前3天（-3 天）至前1 天（-1 天）PCT 檢測值均正常，全部低于0.49 ng/mL，無血培養陽性。

1.2 方法

收集我院使用過ATG 患者的臨床資料及相關檢驗數據（PCT 檢測值），回顧性統計并分析使用ATG對PCT 的影響。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 A 組用藥前的PCT 檢測值及使用ATG-1 天與用藥+8 天內PCT 的配對分析

A 組19 例 患 者 使 用ATG 前1 天（-1 天）PCT檢測值為（3.2968±7.0185）ng/mL。詳見表1。用藥當天（0 天）至用藥后第9 天（+8 天）的PCT 檢測值配對分析結果顯示，P值均大于0.093，+2 天達到高峰，隨后逐漸下降，但均沒有顯著性差異，說明使用ATG 前PCT 檢測值已經高于正常值的患者（即已經確診為細菌感染的患者）其PCT 檢測值受ATG 的影響仍將在一定時間內持續高于正常值。詳見表2。

表1 A 組用藥前PCT 檢測值樣本統計（ng/mL）

表2 A 組使用ATG-1 天與用藥+8 天內的PCT 配對分析

2.2 B 組使用ATG-1 天與用藥+9 天內PCT 的配對分析

B 組260 例患者使用ATG 前1 天（-1 天）PCT檢測值均在正常范圍之內，最高為0.45 ng/mL，最低為0.1 ng/mL。使用ATG 前-1 天與用藥當天至用藥第9 天（+8 天）的PCT 檢測值配對分析結果顯示，P值均＜0.00001。詳見表3。PCT 變化的趨勢見圖1。

表3 B 組使用ATG-1 天與用藥+9 天內PCT 的配對分析

圖1 B 組患者使用ATG-1 天與用藥+8 天內PCT 變化趨勢圖

3 討論

PCT 是人體內正常的蛋白質，但它是無激素活性的降鈣素前體（116 AA ；13 KD），是11 號染色體上（11p15，4）降鈣素Ⅰ基因的表達產物，健康成人血清含量少于＜0.05 μg ／ L。無感染存在時PCT 不會升高，當臨床出現細菌感染及膿毒癥時，PCT 在血漿中的水平會快速升高。PCT 是目前臨床公認的細菌感染的生物標志物[5]。臨床常用的另一項參考指標CRP的特異性比PCT 低[6]，多種因素均可引起CRP 升高，故分析判斷是否為細菌感染時的參考價值不如PCT。本研究發現，無論患者是否存在感染，使用ATG 之后均可出現類似于感染的表現，如PCT 檢測值升高。我們認為，已有感染患者PCT 檢測值的升高雖然可持續較長一段時間（見表2、表3），但并不能作為感染加重的參考指標和依據，這一點需要提醒臨床醫生不能根據PCT 檢測值的大幅度升高就認定為患者出現了感染。對于使用ATG 之前無感染性疾病的患者，用藥后PCT 檢測值所受到的影響更為顯著，上升幅度更大，非常容易影響臨床醫生的判斷，此時PCT 檢測值的升高更不宜作為抗生素升級和聯合使用的參考指標。是否出現細菌感染應依據其他相關檢驗指標、臨床指征、影像資料等綜合判斷。特別需要注意的是，使用ATG 當天PCT 檢測值的升高要比+1 天低，這是因為初次使用ATG 后體內大約有50% 左右的T 淋巴細胞被破壞[7]。初始使用ATG 治療時患者體內的單核細胞衰竭并不明顯，而淋巴細胞的裂解卻能產生諸多細胞因子，如腫瘤壞死因子，這些因子可誘導PCT大量產生，故使用ATG 后PCT 檢測值在+1 天時開始遞增，并于+2 天達峰。臨床治療需要按療程繼續使用ATG，此時患者對ATG 已經產生了一定的耐受性，同時因為裂解細胞絕對數量的減少以及產生PCT 數量的減少造成了隨后PCT 檢測值的下降，我們的調查研究證實了這一點（見圖1）。

本研究證明：1）有感染證據的患者，使用ATG之前PCT 檢測值既已經高于正常值，在使用ATG 后PCT 檢測值仍遠遠高于正常值，兩組數據配對分析無顯著性差異，說明此時的PCT 具有明確的臨床意義：細菌感染不除外。2）使用ATG 前PCT 正常、無其他明確感染指征的患者，用藥后0 天～+4 天PCT 檢測值雖然高于正常值（見表3），但此時較高的PCT 并不代表細菌感染，即使體溫同時處于不正常狀態也不能確定為細菌感染，這與Dornbusch 等[8]的研究結果相同。Zazula 等[9]報道在肝臟移植術中使用ATG 后，患者沒有感染征象但PCT 檢測值卻可出現增高的現象。由此可見，使用ATG 之前PCT 正常的患者用藥后出現的PCT 檢測值升高的臨床指導意義不大，此時不需要為患者使用抗生素，尤其是不宜盲目升階梯治療，使用特殊級別的抗生素或增加抗生素聯用的品種數量。3）部分臨床醫生將使用ATG 后出現的PCT 檢測值升高仍然作為細菌感染的重要參考指標，習慣性升級使用抗生素或聯合使用多種抗生素，這種盲目做法會導致細菌耐藥性增加、藥物不良反應、器官損傷等負面事件的發生率大大提高，并增加患者的經濟負擔，不利于醫保費用的節省，應引起臨床醫生的高度重視。在此提醒臨床醫生遇此類情況時需慎重考慮，合理使用抗生素，減輕細菌的耐藥性，降低不良反應的發生率，減輕患者的經濟負擔，節省醫保費用。

綜上所述，應用ATG 會導致PCT 檢測值升高，故在此期間不可將該指標的升高作為細菌感染的特應性指標及使用抗生素的依據。對于ATG 使用前無明確細菌感染指征的患者，如無其他明確的感染依據及指征，無需使用抗生素，特別是不提倡升級使用特殊級抗生素或盲目增加抗生素的聯合使用。