新型冠狀病毒感染對腫瘤治療的影響*

俞榮 馬歡歡 鄧小博 馬斌 馬晨輝 宋克薇 俞陽 王琛 張櫻 陳昊

2019冠狀病毒病（COVID-19）疫情進展迅速，自2019年12月至2021年9月國內外有近2.4億確診病例。國內有研究回顧性分析了疫情爆發至2020年2月1 524例腫瘤患者感染新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）的風險，其中12例感染SARS-CoV-2的腫瘤患者，感染率為0.79%，腫瘤患者感染SARS-CoV-2的風險是普通人群的2.31倍[1]。美國是SARS-CoV-2流行最嚴重的地區之一，樣本量較大，截至2020年4月，紐約州感染人數達18萬，而腫瘤患者占8.4%[2]。近年一組來自開放的歐洲多中心SARS-CoV-2感染調查機構（LEOSS）研究[3]數據顯示腫瘤患者SARS-CoV-2感染率達14.16%，隨著疫情的發展，腫瘤患者感染率逐漸升高。這使腫瘤患者產生恐慌，情緒低落，嚴重影響正常抗癌治療。應對部分腫瘤患者不能按時到醫院接受規律治療，有國外臨床研究[4]通過遠程醫療驗證和采用了家庭護理方案，其中包括雙重分診機制：第1次分診通過電話訪問篩查腫瘤患者及同居者是否有SARS-CoV-2感染跡象；第2次通過電話評估腫瘤負擔和患者預后，安排不定期上門訪問。但重癥患者在沒有專業腫瘤科護士支持下，采用這種癌癥診斷方式存在倫理方面的欠缺，建議就近完成影像、血液等檢查為后續治療做準備。林丹丹等[5]提出緩沖分診模式：通過線上溝通指導入院方式，避免人群聚集增加感染風險，住院患者經門診SARS-CoV-2篩查（包括CT、核酸），作為第一道緩沖，待結果陰性后經醫院統一收入緩沖病房行再次緩沖，即第二道緩沖，緩沖區觀察滿3日且排除感染的患者可轉入腫瘤病房治療。疫情使腫瘤科醫師也面臨挑戰，合并SARS-COV-2感染后腫瘤進展方向及治療效果、預后等情況不甚明確。腫瘤科醫師應掌握SARS-COV-2疾病的流行特點和臨床表現，鑒別腫瘤患者合并SARS-CoV-2感染的情況，針對不同類型、分期的腫瘤患者制定個體化、綜合治療方案。本文系統回顧SARS-CoV-2感染對接受化療、放療、免疫治療、靶向治療的腫瘤患者的結局影響，以期為疫情期間腫瘤患者的臨床治療提供參考。

1 新型冠狀病毒變遷

此次引發全球肺炎疫情大流行的致病原SARSCoV-2，被認為是繼SARS-CoV和MERS-CoV之后第三大導致嚴重呼吸道疾病和人類死亡的冠狀病毒。SARS-CoV-2和SARS-CoV均屬于與人類SARS相關的冠狀病毒科沙貝病毒亞屬，其基因組是由約30 kb核苷酸組成的單鏈RNA。SARS-CoV-2至少編碼4種主要結構蛋白，即刺突蛋白（S）、膜蛋白（M）、包膜蛋白（E）和核衣殼蛋白（N），其中S蛋白因其與受體結合的功能而備受關注。通過部分哺乳動物試驗模型分析，證實SARS-CoV-2主要通過結構蛋白中的S蛋白與宿主細胞表面ACE2受體[6]結合而感染人體，同時表達跨膜絲氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）的宿主細胞對SARS-CoV-2的感染高度敏感，增強其感染性[7]，提示TMPRSS2抑制劑可能是抗SARS-CoV-2藥物研發的重要方向[8]。

隨著疫情流行，一些國家發現了傳染性更強的變異新冠病毒，其中英國報道的B.1.1.7突變株（阿爾法變異毒株）、南非檢測到的B.1.351突變株（貝塔變異毒株）及巴西檢測的P.1突變株（伽馬變異毒株）因共享一個稱為N501Y的突變而飽受關注，該突變在病毒表面S蛋白的受體結合域（receptor-binding domain，RBD），可能會增強與受體結合的親和力、減弱中和抗體效應或造成病毒免疫逃逸。有細胞和動物模型實驗證實，N501Y突變使SARS-CoV-2能更緊密地與ACE2受體結合，增強病毒的感染力[9]。此外，2020年10月在印度發現了B.1.617.2突變株（德爾塔變異毒株），截至2021年6月以更快、更強的傳染性在92個國家和地區傳播，B.1.617.2包含15處突變，6處發生在S蛋白上，其中3處比較關鍵，即P681R、L452R能使病毒更有效地進入細胞，E484Q有助增強病毒的免疫逃逸[10]。

2 新型冠狀病毒感染對腫瘤治療的挑戰

腫瘤患者易感染SARS-CoV-2，而癌癥進展和SARS-CoV-2感染共有的全身炎癥反應致病機制使患者向重癥化發展，抗癌治療療效亦受到感染影響產生變化，評估預后困難。目前，雖然多國專家對新冠病毒感染機制、治療方法進行研究，但仍不全面；對SARSCoV-2腫瘤患者的療效統計因地域、樣本量、研究方法等不同而產生差異，臨床指導效力弱。同時全球范圍疫情仍未完全控制，腫瘤患者群體龐大，針對不同SARS-CoV-2腫瘤患者采取何種抗癌方法才能最大限度提高預后亟待解決。

2.1 腫瘤患者與感染患者的鑒別

一項回顧性研究納入的SARS-CoV-2腫瘤患者出現發熱（25%）、干咳（17.3%）、胸悶（11.5%）、乏力（9.6%）等臨床癥狀[11]。特別是SARS-CoV-2PCR等檢測陰性的肺癌或轉移性肺癌患者表現為阻塞性肺炎、癌性淋巴結炎、胸腔積液等鑒別是否感染SARS-CoV-2出現困難；腫瘤患者化療后出現粒細胞減少、放療后的放射性肺炎等，均可導致發熱、咳嗽咯痰、呼吸困難等癥狀。病理表現方面，全球首次發表的SARS-CoV-2死亡患者穿刺病理結果證實SARS-CoV-2的肺部病理呈彌漫性肺泡損傷和肺透明膜形成，高度促炎性CCR4+、CCR6+和Th17細胞增加，提示肺部嚴重的免疫損傷[12]，這與部分腫瘤患者使用免疫抑制藥伊匹單抗、尼魯單抗單用或聯合治療（發生率10%）后出現免疫相關性肺炎類似[13]（ICI-肺炎在非小細胞肺癌中發生率4.1%，在黑色素瘤中發生率2.7%），其病理變化包括肺泡損傷、間質增生和纖維化及間質炎癥和淋巴細胞浸潤，在支氣管肺泡灌洗（bronchoalveolar lavage，BAL）液中觀察到淋巴細胞計數高達26%。由于相似的臨床、放射學和病理特征亦難以區分SARS-CoV-2感染和免疫相關性肺炎。

2.2 感染新型冠狀病毒后腫瘤患者的結局

腫瘤患者感染SARS-CoV-2后的演進方向不甚明確。一項報道1例患有血液淋巴惡性腫瘤的女性一直接受化療，在二次感染新冠病毒第8天后病情惡化而死亡。另一項報道惡性淋巴瘤患者感染SARSCoV-2的4個月后體內腫瘤在未給予激素治療、化療、免疫治療的情況下大面積消失[14]。一項多中心調查報道[15]經研究確診SARS-CoV-2感染的腫瘤患者接受化療（23.1%）、內分泌治療（10.3%）、靶向治療（10.4%）、免疫治療（6.3%）結局，分析指出，重癥SARS-CoV-2疾病與男性、高齡、較高的共病負擔及已知對SARSCoV-2進程產生不利影響的預后特征顯著相關。根據腫瘤患者的人口統計學特征進行個體化風險分層，對無合并癥的年輕患者依據所選方案的預期治療效益優先考慮抗癌治療，老年和多重共病的患者，癌癥治療的生存獲益可能被SARS-CoV-2相關發病率和死亡率所抑制，因此需要延遲或降低治療級別。

2.3 新型冠狀病毒感染對腫瘤患者化療的影響

研究者關于SARS-CoV-2感染對腫瘤化療的影響根據臨床數據提出了不同結論：1）感染SARS-CoV-2使接受化療的腫瘤患者結局惡化；2）感染SARS-CoV-2對腫瘤化療未產生顯著影響。

2.3.1 感染新型冠狀病毒使接受化療的腫瘤患者結局惡化 一項多中心回顧性隊列研究[16]，納入8 161例SARS-CoV-2患者中篩查的205例腫瘤患者，在癥狀出現前4周內接受過抗腫瘤治療。隨訪生存結局，并用多變量回歸分析顯示，腫瘤患者在癥狀出現前4周內接受化療（OR=3.51，95%CI：1.16～10.59，P=0.026）是住院期間死亡的危險因素。有臨床案例報道[17]，1例SARS-CoV-2感染的8歲兒童接受T細胞ALL骨髓抑制化療，3周后出現呼吸衰竭，最終需要機械通氣，與該研究結果相一致。此外有研究[18]通過隨訪發現，確診SARS-CoV-2前1個月內接受化療或手術治療的腫瘤患者發生臨床嚴重事件的風險（75%）高于未接受化療或手術治療的腫瘤患者（43%）。Logistic回歸分析在調整了包括年齡、吸煙史和其他合并癥危險因素后，進一步證實了上述比率（OR=5.34，95%CI：1.80～16.18，P=0.002 6）。Dai等[19]收集了疫情中14家醫院的患者信息，包括105例住院腫瘤患者和536例非腫瘤患者SARS-CoV-2感染的臨床特征和預后。105例SARS-CoV-2腫瘤患者中17例接受化療，隨訪結果顯示重癥患病率為41.17%，死亡率為11.76%，是非腫瘤患者感染SARS-CoV-2死亡率的2倍。一項對感染SARS-CoV-2與癌癥治療結果有關的研究[20]顯示，入院前3個月接受過化療的進展或轉移性癌患者，可能使疾病的惡性程度翻倍。

2.3.2 感染新型冠狀病毒對腫瘤化療未產生顯著影響 與上述研究結論不同，Robilotti等[2]的回顧性研究檢測了2 035例腫瘤患者，其中423例感染SARSCoV-2，隨訪結果顯示，20%患者出現嚴重呼吸道疾病，12%在30天內死亡，年齡>65歲和接受免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）治療是住院和嚴重疾病的預測因素，化療則不同。Lee等[21]的研究得出與該研究相近的結論，在調整了腫瘤患者的年齡、性別和合并癥等因素后，與近期未接受化療相比，過去4周內接受化療與SARS-CoV-2感染死亡率無顯著相關性。本文推測不同研究中樣本人群數量、地域特征不同，類似的選擇偏移導致可能導致結果差異。

綜合上述分析，本文認為SARS-CoV-2腫瘤患者資源利用的差異及研究人群相關的社會經濟和種族差異導致了不同研究中預后的差異，但SARS-CoV-2感染引發的免疫炎癥反應和癌癥本身所致的免疫抑制狀態使抗癌化療細胞毒性增加，患者發生嚴重并發癥及死亡率風險增高。

2.4 新型冠狀病毒感染對腫瘤患者免疫治療的影響

接受免疫治療的腫瘤患者，感染新型冠狀病毒后果更嚴重。新冠病毒感染導致自身器官受損，免疫治療攻擊癌癥，二者本質上類似，均為激活免疫系統。感染新冠病毒后，部分患者完全沒有癥狀，部分患者癥狀較嚴重，差別并不在病毒本身，而在于體內免疫系統如何響應病毒感染，是否被過度激活。Robilotti等[2]的研究以重癥呼吸道疾病和住院治療為評價終點，通過Cox風險比例分析和Kaplan-Meier評估使用ICI和腫瘤患者潛在結局的相關性，觀察到ICI治療與癌癥組更高的住院和嚴重呼吸疾病發生率相關。Dai等[19]的研究提示相同的結論，即與非癌癥SARS-CoV-2患者相比，接受免疫治療SARS-CoV-2腫瘤患者的死亡率是其3倍。對這一觀察結果的可能解釋是細胞因子風暴誘發的急性呼吸窘迫綜合征 （acute respiratry distress syndrme，ARDS）是SARS-CoV-2感染患者死亡的主要原因，在這種情況下，免疫治療亦可誘導釋放大量細胞因子，或由T細胞過度激活觸發免疫失調[22]，這些細胞因子對包括肺上皮細胞在內的正常細胞有毒性，從而導致更嚴重的疾病。

2.5 新型冠狀病毒感染對腫瘤患者靶向治療的影響

靶向治療是在細胞分子水平上針對已經明確的致癌位點的治療方式，藥物進入體內會特異地選擇致癌位點相結合而發生作用，使腫瘤細胞特異性死亡，較少波及腫瘤周圍的正常組織細胞。感染SARS-CoV-2后靶向藥物治療的機制及療效是否改變，目前相關文獻研究較少。Dai等[19]的研究中，105例SARS-CoV-2腫瘤患者中4例接受靶向治療，隨訪結果均生存，無重癥病例。此外，有報道[23]發現1例EGFR陽性的肺腺癌患者使用奧西替尼過程中被診斷為SARS-CoV-2，未停止靶向治療，并用洛匹那韋/利托那韋成功治療逆轉錄病毒，未記錄不良結果。疫情期間一項關于肺癌的靶向治療研究證實IL-17抗體的腫瘤治療作用[24]，而IL-17抗體對H1N1病毒肺部感染亦可產生療效。基于此，建議進行臨床試驗，論證部分靶向治療藥物是否既能抑制腫瘤的生長，又能消除SARS-CoV-2的感染。有研究通過計算機建模，對藥物靶點和病毒-宿主相互作用的分析發現，一些獲批較早的靶向抗癌癥藥物（如阿法替尼）亦可能在抗冠狀病毒方面起作用[25]。據此，感染SARS-CoV-2未使接受靶向治療的腫瘤患者產生重癥事件，且靶向藥物抗癌的同時或許有助于SARS-CoV-2感染的消除。

2.6 新型冠狀病毒感染對腫瘤患者放療的影響

Dai等[19]的研究回顧性分析并證明了與未患癌癥的SARS-CoV-2患者相比，接受放療的腫瘤患者在發生任何嚴重事件方面差異無統計學意義。一項匯總來自PubMed/MEDLINE、Embase、Cochrane Central、Google Scholar、MedRxiv中31項研究的Meta分析[26]，系統回顧了181 323例SARS-CoV-2腫瘤患者受SARS-CoV-2影響的死亡結果，在與腫瘤治療相關的結果中提出，與放療相關的死亡率（OR=0.72，95%CI：0.36～1.42，P=0.34）遠低于免疫治療相關的死亡率（OR=1.61，95%CI：0.65～4.00，P=0.31）。而一項關于SARS-CoV-2流行期間放療適應證的綜述[27]通過搜索PubMed數據庫分析指出，應考慮在癌癥管理中增加放療的使用，因為這種方式不與SARS-CoV-2管理所需的資源（即ICU容量）競爭，比其他治療方式產生更少的免疫抑制。因此根據有限的文獻總結為感染SARS-CoV-2與接受放療的腫瘤患者嚴重事件無明顯相關性。

2.7 新型冠狀病毒感染對腫瘤疾病的影響

腫瘤的發生、發展很少是一個孤立事件的結果，而是多因素長期積累的誘變事件。有研究表明[28]SARS-CoV-2與細胞轉化之間存在潛在聯系，SARSCoV非結構蛋白3（Nsp3）參與了腫瘤抑制蛋白P53的降解，此外SARS-CoV核糖核酸內切酶Nsp15與視網膜母細胞瘤腫瘤抑制蛋白（retinoblastoma protein，pRb）相互作用，通過泛素蛋白酶體途徑促進其降解。這些細胞“穩定器”缺失導致其基因組不穩定和異常的細胞生長。Pinato等[29]進行的多中心、回顧性研究中，篩選納入1 557例癌癥診斷中位時間22.1個月且COVID-19診斷中位時間44天的幸存患者進行門診重新評估。對466例患者了解感染SARS-CoV-2后的腫瘤治療情況，其中70例（15.0%）永久停止了系統性抗癌治療，記錄的31例永久停藥的潛在原因分別為健康狀態惡化19例（61.3%）、腫瘤進展9例（29.0%）和殘余器官功能障礙3例（9.7%）。上述原因與COVID-19流行對腫瘤學及COVID-19腫瘤患者康復產生不利影響高度相關。因此，SARS-CoV-2感染可能使機體更易發生癌癥，并加速腫瘤患者病情進展。

3 感染新型冠狀病毒腫瘤患者的管理

惡性腫瘤患者發生SARS-CoV-2感染，癥狀重，死亡率高，有研究指出在確診SARS-CoV-2感染前進行抗癌治療往往與不同臨床結局相關[1]。因此，應衡量SARS-CoV-2腫瘤患者減少SARS-CoV-2暴露和繼續接受癌癥治療/延遲抗癌治療間的安全性[30]。對于輕中癥的腫瘤患者，抗腫瘤治療可以待SARS-CoV-2治愈后，生命體征平穩，免疫力恢復后再結合具體情況處理。重癥患者以高齡、基礎疾病多為主，病情復雜遷延，應盡可能以挽救生命為前提，努力提高治愈率，降低病死率，為未來的抗腫瘤治療爭取可能的機會。自疫情暴發以來，相關研究[31]對比了合并SARS-CoV-2的腫瘤患者在幾項綜合治療方面需要關注的結果：1）新冠肺炎患者最重要的對癥治療是氧療，SARSCoV-2感染的腫瘤患者需要更高比例的氧療和機械通氣，這可能與其病情更加嚴重和免疫抑制狀態有關；2）目前無抗病毒藥物可以特別有效地針對SARSCoV-2，SARS-CoV-2腫瘤患者使用抗病毒藥物后并未產生與普通SARS-CoV-2患者使用的不同結果；3）抗炎治療的基本原理是基于SARS-CoV-2引發細胞因子風暴、對組織產生有害影響，SARS-CoV-2患者使用糖皮質激素可以降低28天住院死亡率，而對SARS-CoV-2感染的腫瘤患者使用糖皮質激素可能無法有效緩解SARS-CoV-2癥狀且增加機會性感染風險。有研究提出3種緩解腫瘤患者SARS-CoV-2危機的基本管理策略：1）在高危地區的穩定癌癥病例中推遲化療或擇期手術；2）對腫瘤患者或癌癥幸存者實施嚴格的個人預防措施；3）為老年或有其他合并癥的SARS-CoV-2腫瘤患者提供更多的重癥護理和治療[32]。

4 腫瘤患者的疫苗接種

為了有效預防SARS-CoV-2感染，2021年8月美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）對SARS-CoV-2腫瘤患者指南（第4版）建議：由于免疫抑制患者可能是病毒逃逸和變異發展的源由，活動性腫瘤患者和正在接受治療的患者應該優先接種疫苗，除了少數例外情況，如接受干細胞移植、細胞治療、大型手術及急性白血病的腫瘤患者。在一項關于腫瘤患者接種SARSCoV-2疫苗的臨床試驗[33]中，提出接受不同腫瘤治療方法患者接種SARS-CoV-2疫苗的最佳時間：1）手術治療后并發癥恢復出院時或手術前1周接種；2）除全身照射的放療需延遲接種外（為免疫重建提供時間），余盡早接種；3）細胞毒化療在用藥前1～2周或用藥后1～2周接種，增加免疫系統應答反應；4）靶向治療盡早接種；5）干細胞移植或細胞治療在接受治療的3個月之后接種。2021年3月29日中國發布的《新冠病毒疫苗接種技術指南（第1版）》指出對于免疫功能受損人群（如惡性腫瘤等）尚無接種新冠疫苗安全性和有效性數據。王珞等[34]推薦：1）對于實體腫瘤患者，接受手術治療前1周以上或手術并發癥恢復后接種，接受化療前2周以上或化療結束后1～2周接種，接受放療、靶向治療、免疫治療、內分泌治療的任何階段均可接受新冠疫苗接種；2）血液系統腫瘤患者，接受骨髓移植或細胞免疫治療3個月以上接種疫苗，接受化療的治療間期中性粒細胞水平恢復后接種，接受靶向治療的患者在抗CD20單抗結束治療6個月以上接種，接受表觀遺傳學治療的任何階段均可接受新冠疫苗接種。

5 結語與展望

在新冠肺炎疫情全球持續流行的環境下，腫瘤患者作為特殊人群應受到更多的關注，SARS-CoV-2感染對癌癥診斷、預后和治療效果均產生了巨大影響，與非癌癥SARS-CoV-2患者相比，SARS-CoV-2腫瘤患者的發展趨勢不佳；與普通人群相比，腫瘤患者中感染SARS-CoV-2和發生嚴重事件的比例增高。SARSCoV-2感染對腫瘤治療影響的相關報道所涉及隊列研究樣本量相對較小、臨床信息有限，研究提示SARS-CoV-2感染使接受化療、免疫治療的腫瘤患者預后差，對靶向治療、放療的腫瘤患者未產生重癥事件影響。為了給SARS-COV-2大流行期間癌癥治療提供框架，歐洲腫瘤內科學會（ESMO）為臨床醫生制定了一份指南，確定了醫療干預的3個優先級別，為臨床醫師提供參考[35]。SARS-CoV-2發生后，針對腫瘤患者個體化選擇治療方案和治療時機，最大限度的控制癌癥進展的風險和感染的風險是有效的方法。