帕博利珠單抗致非小細胞肺癌患者多系統免疫相關不良反應1例*

郭晶晶 張家麗 牟迪 王蕊 任秀寶 韓穎

患者男性，67歲。于2019年5月以“突發憋氣3天”為主訴就診于天津醫科大學腫瘤醫院。無吸煙史。CT示雙肺不規則腫物（左側40 mm×30 mm，右側13 mm，圖1A，圖2A，圖3A），右頂葉結節（5 mm）。行鎖骨上腫物淋巴結穿刺，病理示轉移性腺癌，程序性細胞死亡受體配體-1（programmed cell death ligand-1，PD-L1）的腫瘤比例評分（tumor proportion score，TPS）為30%，BRAF 15號外顯子p.K6O1E錯義突變。診斷為肺腺癌雙肺轉移伴腦轉移（T2aN3M1b，ⅣA期，TNM分期第8版）。予以帕博利珠單抗100 mg、培美曲塞800 mg和卡鉑400 mg，4個周期。4個療程結束后，患者無明顯不良反應且左肺上葉腫瘤縮小，療效評價為部分緩解（24 mm×20 mm，圖1B，圖3B）。采用14個周期的帕博利珠單抗100 mg聯合培美曲塞800 mg雙藥維持治療后，復查CT腫瘤繼續縮?。?0 mm× 12 mm， 圖1C，圖2B，圖3C）。2020年8月患者因“右足部紅腫疼痛伴腰部皮膚片狀紅疹”再次入院。血常規示：白細胞計數（WBC）為0.14×109/L，血小板計數（PLT）為15×109/L，中性粒細胞計數（NEUT）為0.07×109/L，血紅蛋白（HGB）為102.0 g/L，平均紅細胞體積（MCV）為96.8 fL，凝血酶原時間為13.8 s，活化部分凝血活酶時間（APTT）為58.8 s，纖維蛋白原為6.433 g/L和D-二聚體（D-Dimer）為909.92 ng/mL， 病毒（EB病毒、人巨細胞病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和艾滋病病毒）為陰性，葉酸和維生素B12正常。甲狀腺功能檢查：三碘甲狀腺原氨酸為0.76 nmol/L，促甲狀腺激素為5.67 mlU/L。骨髓穿刺示巨核細胞計數為141，產板型巨核細胞計數為2。首先考慮診斷為多系統免疫相關不良反應（immunerelated adverse events，irAEs）：血液學毒性4級，皮膚毒性2級，內分泌毒性2級。同時患者出現繼發性心臟衰竭及呼吸衰竭。根據中國臨床腫瘤學會（CSCO）和美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）免疫檢查點抑制劑相關毒性的管理指南，立即停用帕博利珠單抗，并給予潑尼松2 mg/kg iv、左旋甲狀腺素25 μg po治療irAEs，同時予以重組人粒細胞集落刺激因子300 μg、重組人白介素-11 3 mg和重組人血小板生成素15 000單位皮下注射對癥處理。2天后，患者的腰背部局部破潰出血（圖4A，4B），irAEs無顯著緩解。在繼續給予上述藥物的同時加用人免疫球蛋白25 g/d，iv。經過15天治療，血液學指標基本恢復正常（表1）且潰瘍愈合 （圖4C）。irAEs緩解后停止所有抗腫瘤治療。2020年9月復查CT提示左肺上葉腫塊繼續縮小，療效評價為部分緩解（16 mm×8 mm，圖1D，圖3D）。隨訪至2021年2月，患者生存質量較好，左上肺葉腫塊持續減?。?2 mm×8 mm， 圖1E，圖3E），皮膚潰瘍已經愈合（圖4C）且所有irAEs均治愈。

表1 前4個周期帕博利珠單抗治療及irAEs后的實驗室檢查

圖1 胸部CT（縱隔窗）

圖2 胸部增強CT（縱隔窗）

圖3 胸部CT（肺窗）

圖4 皮膚不良反應

小結帕博利珠單抗作為程序性細胞死亡受體-1（programmed cell death protein-1，PD-1）抗體，通過抑制PD-1和PD-L1的結合從而提高患者體內T細胞殺傷腫瘤的能力，顯著提高了晚期非小細胞肺癌患者的無進展生存期和總生存期，同時改善了患者的生存質量。在正常生理狀態下，T細胞可以識別“自我”，從而阻止自身免疫的發生。然而，免疫檢查點抑制劑通過干擾T細胞的耐受促進T細胞對腫瘤細胞表面的抗原識別的同時，也可能激活了T細胞對自身抗原和其他肺腫瘤抗原的識別，進而使得免疫系統失調，導致irAEs的發生。此外，B細胞和細胞因子也被認為與之有關。淋巴細胞和細胞因子大量浸潤在組織中導致相應的不良反應發生，如真皮深處的血管周圍CD4+和CD8+T淋巴細胞浸潤導致皮疹及潰瘍[1-4]。帕博利珠單抗導致的1~2級皮膚不良反應、免疫相關性甲減和骨髓抑制通常發生在治療后的2~3個月，且血液學不良反應的發生率不足1%[5-6]。而本例患者是在持續使用帕博利珠單抗治療時，第1次使用后的第442天發生大面積的皮膚瘙癢、破潰和嚴重的血液學不良反應，考慮是由帕博利珠單抗誘導自身免疫系統過度激活而導致的不良反應。而在國內外報道中少見多系統irAEs，本研究提示對患者進行免疫治療時，不僅要關注單發的常見不良反應，更要提防多系統不良反應，并對該類患者進行及時有效的診療。目前本例患者在規律隨訪中，身體狀況較好，與研究報道中的結論一致：irAEs與無進展生存期和總體生存期相關，且隨著ir-AEs累及的系統增加[7-8]，這種相關性更加顯著。