重復經顱磁刺激治療帕金森病抑郁的相關研究進展*

沈 瑤 綜述，張樹山 審校

(川北醫學院附屬醫院，四川 南充 637002)

帕金森病(PD)是一種常見于中老年的神經變性疾病，主要以黑質多巴胺神經元大量變性丟失和神經元細胞質內出現路易小體為特征病理變化[1]，以靜止性震顫、肌強直、運動遲緩的運動癥狀及嗅覺減退、抑郁、焦慮、認知功能障礙、睡眠障礙、便秘、多汗等非運動癥狀為主要臨床特征[2]。大部分患者并不僅僅只表現出運動癥狀或非運動癥狀，兩者常常同時存在，且PD非運動癥狀常被人們所忽視。PD運動癥狀主要影響患者的日常生活能力和工作，而非運動癥狀則常常會降低患者的生活質量[3]。在PD患者各式各樣的非運動癥狀之中，抑郁癥狀患病率高、影響大，常會在不經意間造成嚴重危害，是值得研究的重點和難點。

PD抑郁癥狀是影響患者生活質量的主要危險因素之一，可以發生在PD運動癥狀出現前或出現后[4]，會影響患者服藥依從性從而導致抗PD藥物治療療效欠佳。傳統的抑郁治療方案多以口服藥物為主，通常需要數周起效，且具有較大的肝功能、腎功能、消化系統損傷等不良反應，也存在療效不佳的境況，甚至可能對一部分患者無效。近年來，隨著經顱磁刺激(TMS)技術的興起，PD抑郁癥狀患者的治療已不再局限于口服藥物治療。重復經顱磁刺激(rTMS)聯合藥物治療等新型治療方法也得到了業界認可，取得了顯著療效。本文將從參數選擇、藥物聯合運用、安全性等方面，就近年來有關rTMS治療PD抑郁的研究進展進行綜述。

1 rTMS技術原理

TMS是一種用于干預和調節大腦功能的物理方法。TMS是基于法拉第電磁感應原理所研發的非侵入性腦電刺激技術，研究者將絕緣線圈放在特定部位的頭皮上，開啟電源后通電的線圈會產生磁場，當通電線圈與刺激部位相切時，磁場會穿透頭皮和顱骨，在大腦中形成感應電場，電場能使刺激部位神經元去極化，改變刺激部位的興奮性，對神經網絡結構及功能進行重塑，從而產生一系列生理、生化反應[5]。研究發現，TMS通過低頻或高頻脈沖磁場刺激大腦皮質運動區、脊髓神經根或周圍神經[6]。脈沖磁場在皮質中間神經元產生感應電流，作用于脊髓前角運動神經元，產生興奮性突觸后電位。神經沖動沿軸突下行至支配的相應肌肉，使其出現收縮動作。醫生可通過肌電圖儀記錄到復合肌肉動作電位，從而引發特定效應。據研究表明，TMS具有無痛、非侵入、易于操作及可進行深部刺激等優點[5]，已被廣泛應用于大腦皮質神經分布、神經系統診斷及退化性運動失調等領域的研究中。

rTMS是在TMS基礎上研發出的一種治療技術，其刺激參數包括刺激部位、刺激頻率、刺激強度等。低頻刺激(≤1.0 Hz)能夠抑制大腦皮質的興奮性，而高頻刺激(≥5.0 Hz)則能興奮大腦皮質[7]。因此，臨床常使用低頻rTMS治療皮質過度興奮性疾病，使用高頻rTMS治療皮質興奮性較低的疾病。2008年，美國食品和藥物管理局(FDA)已批準使用前額TMS作為重度抑郁癥患者的治療手段[3]。在此基礎上，國內外大量研究人員對rTMS進行了研究，并在PD領域也取得了巨大的成果。綜合各研究人員研究結果來看，rTMS是治療PD抑郁癥狀臨床可行且有效的方案。

2 不同rTMS參數對PD抑郁的療效影響

2.1頻率選擇 有關于rTMS的循證醫學指出，高頻rTMS刺激左側背外側前額葉皮質(DLPFC)可用來治療抑郁[8]。在此基礎之上，國內學者孫劍淵等[9]研究發現，rTMS不同頻率可造成雙向結果：高頻刺激(>1 Hz)主要為興奮作用，可提高局部皮質興奮性，有助于促進腦血流和代謝；低頻刺激(≤1 Hz)主要為抑制作用，可抑制局部皮質興奮性，有助于降低腦血流和代謝[10]。陳紅波[11]研究發現，與低頻磁刺激(0.5 Hz)比較，高頻磁刺激(5 Hz)可直接作用于大腦皮質，能夠促進內源性多巴胺釋放，從而起到治療PD患者抑郁癥狀的作用；與低頻刺激比較，高頻磁刺激對患者的改善作用更加明顯，此結果與湯義平等[12]的研究結果基本一致。于雯雯等[13]研究發現，5 Hz高頻rTMS刺激雙側前額葉背外側皮質區，不僅能改善早期PD患者運動障礙，也能明顯提高患者腦內5-羥色氨(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)、多巴胺等神經介質水平，從而改善患者抑郁癥狀。此外，該研究還發現，高頻rTMS不僅可以改善PD抑郁癥狀，還可能有延緩病情進展。同樣，郭芬[10]研究也發現，高頻rTMS不僅改善PD運動癥狀短期效果明顯，對于非運動癥狀如認知功能損傷、抑郁癥狀等也有肯定的療效，且高頻rTMS刺激效果優于低頻刺激。目前，國內最新指南推薦高頻(5 Hz)rTMS刺激左側DLPFC來改善PD抑郁癥狀(B級推薦)[14]。但少量研究發現，低頻rTMS也可以改善PD抑郁癥狀。例如，唐雪琴等[15]等采用1 Hz低頻rTMS對PD抑郁患者治療1個月后，試驗組患者漢密爾頓抑郁量表評分明顯降低，但其研究樣本量較少，不能排除存在偏倚的可能。國外學者KOVACS等[16]也發現，使用高頻(5 Hz)rTMS治療PD抑郁患者，可以改善其抑郁癥狀。以上大部分研究均為數天至數周的短期研究，未對rTMS遠期療效做回訪分析。一項薈萃分析發現，rTMS對于PD抑郁癥狀的短期療效顯著，然而長期療效則不明顯[17]。學術界普遍認為高頻rTMS對于PD抑郁癥狀療效較好，但最佳治療頻率仍未達成共識，尚未有明確指南，需要進一步研究。

2.2部位選擇 在2014年發布的歐洲rTMS臨床應用循證醫學指南中，高頻率rTMS刺激DLPFC被列為治療抑郁的A級推薦；低頻率刺激右側DLPFC被列為治療抑郁的B級推薦[7]。歐美已將高頻rTMS刺激左側DLPFC作為難治性抑郁的治療方法。RENE等[18]以10 Hz高頻rTMS刺激DLPFC，發現治療組PD抑郁患者在抑郁癥狀、認知功能、日常生活能力和生活質量方面較對照組有明顯改善，這與國內羅琴[19]的研究結果基本一致。KOVACS等[16]研究發現,對M1區域進行高頻rTMS治療同樣可以改善PD患者的抑郁癥狀。目前，大多數研究發現，對DLPFC予以rTMS治療在改善抑郁等非運動癥狀方面有明確療效[20]，而對M1區予以rTMS治療可改善PD運動癥狀[21]。但是大部分研究者們未完全將刺激部位與刺激頻率進行有效區分，其結果并不完全可靠。PD包括運動癥狀及非運動癥狀，而運動癥狀常掩蓋非運動癥狀。在PD抑郁患者治療靶點的選擇方面，除DLPFC外，是否將M1區域作為非運動癥狀的治療靶點仍需進一步研究。

3 藥物聯合rTMS對PD抑郁的療效

PD抑郁可導致嚴重后果，但并沒有充足的證據提示，某些常用的抗抑郁藥(如三環類抗抑郁藥、西酞普蘭、帕羅西汀等)對PD抑郁治療有效[22]。在PD抑郁的治療中，輕中度抑郁建議采用非藥物治療[23]，例如進行心理疏導、參加體育鍛煉、改善睡眠習慣、參與團體或社交網絡活動，而中重度抑郁患者服用普拉克索及文拉法辛可能對改善抑郁癥狀有一定效果。隨著rTMS技術的興起，對PD抑郁患者的治療不再局限于使用傳統藥物。一項薈萃分析發現，rTMS具有與五羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)相似的抗抑郁功效，且可能還具有改善PD運動功能的額外優勢[24]。孫華等[25]研究發現，聯合運用rTMS及口服艾司西酞普蘭治療對PD抑郁的療效優于單獨給予rTMS或者單獨口服藥物治療。湯俊芬等[26]在常規抗抑郁藥物治療基礎上加用低頻rTMS后，試驗組患者漢密爾頓抑郁量表較對照組評分顯著降低。另有部分學者在常規給予多巴絲肼治療PD的基礎上予以rTMS治療，發現rTMS聯合左旋多巴可顯著改善PD患者的精神狀態，緩解抑郁癥狀[27]。由此可見，rTMS聯合藥物治療PD抑郁的療效優于僅使用rTMS或僅口服抗抑郁藥物，并且無論是高頻刺激還是低頻刺激，均有明確的療效。在此基礎上，聯合治療的方法更值得臨床推廣，這也為PD抑郁患者的治療提供了一個新思路。

4 rTMS的安全性

rTMS的主要不良反應為刺激部位不適、頭暈、輕微頭痛、耳鳴、聽力下降等[28]。其中，刺激部位不適和頭痛是最常見的不良反應，通常發生程度較輕，持續時間較為短暫，多數可自行恢復，不會對人體產生致命性危害。誘發癲癇是最為嚴重的不良反應，發生率為0.01%～0.10%[28]。選擇過高的刺激強度和刺激頻率、口服藥物的影響、外傷等因素可能會增加癲癇發作風險。VONLOH等[29]回顧性分析了77項rTMS研究，發現大部分患者的不良反應表現為頭痛、耳鳴、惡心等，在其所納入的1 137例PD患者中未發現誘發癲癇發作的案例。該研究指出，治療前佩戴耳塞可以有效減輕耳鳴，遵醫囑服用鎮痛藥及選擇相對舒適的治療體位可在一定程度上緩解頸痛和背痛的發生?？傮w而言，rTMS具有較高的安全性，對于rTMS的臨床應用，醫護人員在治療前應嚴格把握適應證及禁忌證，予以個體化治療方案，且必須具備處理相關不良反應的應急方案，以保證患者安全，而患者則應對rTMS治療的不良反應充分知情。

5 小結與展望

PD作為中老年人常見病，診治方面仍有許多難題有待進一步研究和解決。PD抑郁是PD治療的難點，其抑郁癥狀常被運動癥狀所掩蓋，情緒問題也常使患者治療依從性下降，導致PD患者精神癥狀的評定困難。在無法充分評估患者病情的情況下，早期診斷和治療存在一定困難[23]。臨床研究發現，PD抑郁患病率為4%～90%，中位區間為30%～50%[30]，治療方案仍以口服藥物治療為主，不良反應較大且沒有較好的效果。rTMS是一種非侵入性、無創、安全、有效的PD抑郁治療方法[5]，國內外多名學者已從刺激頻率、刺激部位、聯合藥物治療等多個角度研究了rTMS對PD抑郁的機制及療效，并取得了諸多進展。關于rTMS治療PD抑郁的方案，由于研究設計各異，且大多數研究樣本量較少，時間較短，業界尚無統一的標準發現哪種刺激方式最有效，對治療的指導也存在一定欠缺。在臨床實際應用中，醫生大多會根據經驗來選擇刺激頻率、刺激強度、刺激部位、刺激時間等，雖然有一定的療效，但并未證實是否為最佳選擇，因此，在以后的研究中需進一步優化rTMS對PD抑郁的治療方案，制定規范與標準，以擴大臨床應用。