IgG4相關性疾病的研究進展

尚麗婧，李芳瑜綜述 崔舜審校

IgG4相關性疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)是一種新近認識的自身免疫性疾病，其作為一種較為罕見的系統性疾病，發病機制尚未研究清楚，目前主要認為與免疫介導下大量的淋巴細胞被激活有關。IgG4-RD臨床表現復雜多樣，可先后或同時累積多個器官和系統，患者常因首發癥狀不同而就診于不同專科，由于單一科室的診治具有片面性，易造成漏診和誤診，因此往往需就診于多個科室才能確診[1]。該疾病易與惡性腫瘤、炎性腫塊等實體樣病變相混淆，需結合臨床病史、血清學、影像學、組織病理學進行綜合評估。IgG4-RD的治療強調個體化，糖皮質激素作為其一線用藥，容易復發，聯合使用免疫抑制劑能否降低復發率仍存在較大爭議[2]。因此，為提高臨床醫師對IgG4-RD的了解，加深對該疾病的認識，現就其最新的研究進展進行綜述。

1 IgG4-RD概述

1.1 定義 IgG4-RD是一種免疫介導的纖維炎性反應性疾病，可以累及全身各個器官，特別是一些腺體組織，如胰腺、唾液腺(下頜下腺、腮腺、舌下腺)、淚腺和甲狀腺等。其病理特征為淋巴漿細胞浸潤、條狀纖維化、閉塞性靜脈炎和明顯的IgG4+漿細胞浸潤[3]。該疾病的發現是一個循序漸進的過程，2003年Kamisawa等[4]首次發現IgG4相關的自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)，由此IgG4-RD的概念第一次被提出，隨著人們對該疾病的報道增多，2010年Takahashi等[5]正式將IgG4-RD作為一類系統性疾病提出，并引起了廣泛關注。

1.2 流行病學 由于該種疾病罕見，且發現時間較晚，2003年IgG4-RD在日本的發病率大約為6.3/10萬，平均發病年齡為59歲，男性的發病率略高于女性[6]，同時也有少數兒童病例報道。據Della-Torre等[7]調查，IgG4-RD通常影響中老年人，頭頸部受累的男女比例為1.6∶1，其他器官受累為4∶1。2016年，Karim等[8]在一篇關于兒童的IgG4-RD的系統評價中指出，IgG4-RD在兒童中的平均發病年齡為13歲，其中64%為女性患者，主要累及眼眶(44%)及胰腺(12%)，其他表現如淋巴結腫大、膽管炎、肺部腫塊等較為少見，且83%的患者使用糖皮質激素治療后癥狀可緩解，但仍需要維持治療一段時間。資料顯示，當時這種疾病在日本以外的國家流行率很低，可能是由于該種疾病未被關注到，導致對本病的報道比較罕見。

1.3 研究現狀 隨著人們對IgG4-RD的認識，2012年，Deshpande等[9]制定了IgG4-RD的解剖學和病理學診斷標準，其主要目的是為臨床病理學醫師提供一套診斷IgG4-RD的參考標準，該標準強調了組織病理學在其診斷中的重要地位。2015年，Khosroshahi等[10]42位臨床醫師共同撰寫并發表“關于IgG4-RD管理和治療的國際共識指導聲明”，該聲明將世界不同地區使用的診斷方法及治療策略進行匯總整理，便于全球臨床醫師就該疾病的診治達成共識。2018年，美國風濕病學會(American College of Rheumatology，ACR)和歐洲抗風濕病聯盟(European League Against Rheumatism，EULAR)提出了IgG4-RD的分類標準，并于2019年12月發布，該分類標準提供了臨床、血清學、影像學和組織病理學等多方面的參考依據，幫助臨床醫師更全面、更準確地診斷該疾病[3]。2021年，張文等[2]結合最新文獻相關證據，制定了“IgG4相關性疾病診治中國專家共識”，通過擬定12項專家推薦意見幫助臨床醫師提高對IgG4-RD的診療水平。近年來，我國針對IgG4-RD的病例報道呈現大幅增長態勢，全球科學家共同致力于本病的發病機制、臨床表現、診斷及治療的研究。

2 發病機制

IgG4-RD的發病機制尚不明確，目前的主流觀點是免疫紊亂和感染作為誘發因素，激活大量的淋巴細胞參與免疫反應，釋放白介素(interleukin，IL)-4、IL-5、IL-10、IL-13和轉化生長因子β(transforming growth factor β，TGF-β)等細胞因子，導致嗜酸性粒細胞增多，血清IgG4和IgE濃度升高，以及促進IgG4-RD的特征性纖維化。即從“炎性反應”階段到“纖維化”階段，其中涉及的細胞因子較多，具體機制如下。

2.1 炎性反應期 IgG4-RD的第一階段是炎性反應期，表現為大量的B細胞和T細胞在疾病部位聚集，參與抗原驅動的免疫反應，并分泌促纖維化因子，如IL-1、IL-6、γ干擾素(interferon γ，IFN-γ)、TGF-β、血小板衍生生長因子B(platelet-derived growth factor,PDGF-B)和賴氨酸氧化酶同源物[11]。其中，CD4+T細胞所占比例較大，大量存在于病變組織中。CD4+T細胞產生的促纖維化細胞因子包括IL-1、TGF-β、IFN-γ、顆粒酶A/B和穿孔素等溶細胞分子。由于IgG4-RD伴有IgG4+漿細胞的浸潤，以及使用利妥昔單抗治療有一定的效果，因此推測B細胞的激活驅動了該疾病。有研究發現，其他可能參與炎性反應期的T細胞亞群包括CD4濾泡輔助性T(follicular T helper，TFH)細胞、濾泡調節性T(follicular regulatory T，TFR)細胞和2型輔助T細胞(Th2)[12]。

2.1.1 TFH細胞：TFH細胞是IgG4-RD患者中IgG4同型轉換B細胞反應的單克隆擴增的中心。特別是IL-4+BATF+TFH細胞亞群在疾病部位大量存在，考慮可能與IgG4+B細胞反應相關。其中，IL-4和IL-10都可能在IgG4同型轉換中發揮作用[13]。

2.1.2 TFR細胞：TFR細胞起源于天然的調節性T細胞(regulatory T cells，Treg)，被認為是生發中心反應的抑制劑。2019年Ito等[14]研究發現，TFR細胞在IgG4-RD的外周血和受累組織中可以擴增, 該研究還發現，外周血中TFR細胞的數量與血清IgG4濃度和累及的器官數量相關。

2.1.3 Th2細胞：科學家早期對IgG4-RD的T細胞研究發現，Th2細胞介導的炎性反應是中心致病過程[15]。Th2細胞主要在受損傷的組織中被激活，通過高表達IL-4、IL-5、IL-10和IL-13等Th2細胞因子產生一系列炎性反應。

2.2 纖維化期 IgG4-RD的第二階段是纖維化期，涉及的具體機制仍在進一步研究中。Pillai等[16]認為IgG4-RD纖維化的機制可能是細胞毒性CD4+T細胞(CD4+cytotoxic T cells，CD4+CTL)在MHCⅡ類分子抗原呈遞后進行增殖，并活化成纖維細胞來填補細胞毒性反應留下的空缺。2016年Mattoo等[17]通過基因分析和流式細胞術對101例IgG4-RD患者的CD4+T細胞亞群進行擴增，發現CD4+SLAMF7+細胞毒性T細胞群是該疾病的發病機制核心。有研究表明，活化的B細胞也可能參與IgG4-RD的纖維生成，其通過表達血小板衍生生長因子(PDGF)直接發揮促纖維作用，其中PDGF為成纖維細胞的一種有效激活因子[18]。

部分學者認為，先天免疫細胞可能與疾病從炎性反應向纖維化階段的轉變有關，其中M2巨噬細胞可能參與IgG4-RD的發病過程并表達促纖維化細胞因子，如IF-10、IF-13、IF-33和CCL18[19]。綜上所述，IgG4-RD的纖維化過程可能是多種細胞相互作用的結果。在目前的研究中，CD4+CTL細胞、活化的B細胞亞群和M2巨噬細胞可以產生多種促纖維化細胞因子，激活成纖維細胞，從而促進膠原纖維和其他細胞外基質蛋白在組織中的聚集[13]。

2.3 IgG4抗體 IgG4抗體在IgG4-RD中的作用機制仍不清楚。目前有3種解釋：(1)IgG4抗體作為破壞組織的免疫球蛋白，是加重疾病的因素之一；(2)IgG4抗體代表對另一種原發性自身免疫過程的調節反應[20]；(3)與其他免疫球蛋白亞型相比，IgG4抗體有抗炎功能的傾向而參與組織炎性反應過程，這表明它們是對炎性反應刺激的一種反應，是繼發于不明原因的炎性反應刺激誘導免疫應答而產生的[21]。

3 臨床表現

IgG4-RD作為一種亞急性疾病，可以累及一個或多個器官，產生炎性或彌漫性增大的腫塊[22]，增大的腫塊與炎性腫物或惡性腫瘤相似，因此鑒別診斷是必要的。研究表明>50%患者有≥2個器官受到影響[23]，當高度懷疑該疾病時，需要進行全面的檢查，以免發生漏診和誤診。據Karim等[8]研究發現，IgG4-RD在兒童中最常受累的器官是眼眶，大約占44%。在成人中有26%～49%出現淋巴結受累。該疾病的一般癥狀少見，40%患者可出現哮喘或過敏，通常無發熱和體質量減輕[24]。

3.1 胰腺 據報道，胰腺是最常見的受累器官，占20%～60%，表現為自身免疫性胰腺炎(AIP)。胰腺受累的主要癥狀包括黃疸、瘙癢、腹痛、脂肪瀉和新發糖尿病。胰腺的影像學特征表現為胰腺彌漫性或節段性增大，并伴有正常小葉的缺失和胰管的彌漫性狹窄。在長期的疾病中，可以出現慢性胰腺炎的特征，包括胰腺萎縮和無痛性導管內鈣化，常伴有功能不全，表現為糖尿病和脂肪瀉[25]。

3.2 膽道及膽囊 膽道作為第二大常見的受累器官，受累后即IgG4相關性硬化性膽管炎(IgG4-related sclerosing cholangiopathy，IgG4-SC)，表現為梗阻性黃疸或肝功能指標無癥狀性升高，累及近端膽管的影像特征與原發性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)和膽管癌相似；累及遠端膽管的特征與胰腺癌相似[25]。有科學家提出根據膽管造影對IgG4-SC進行分類，但一項多中心前瞻性研究表明，內鏡逆行性胰膽管造影的特異度為88%，敏感度為45%[26]。IgG4相關性膽囊炎較為罕見，通常被誤診為膽囊壁增厚[27]。

3.3 唾液腺和淚腺 下頜下腺、腮腺和舌下腺經常受累，在歐洲的發病率為20%～30%，在亞洲為60%～80%[27]。IgG4相關性眼病(IgG4-related ophthalmic disease，IgG4-ROD)的發病率為4%～12%，男性和女性的患病比例無明顯差異[28]。唾液腺和/或淚腺表現為無痛性的腺體(≥2組)進行性增大，則高度提示IgG4-RD。庫特納瘤(Kuttner’s tumor)是IgG4-RD的一種特殊類型，主要為累及下頜下腺或淚腺的單側硬化性涎腺炎，其唾液功能不受影響，該疾病需要與干燥綜合征和淋巴瘤相鑒別[25]。

3.4 肺部 肺部受累的發生率為10%～30%，在IgG4-RD的背景下，已經確定了4種主要的臨床肺綜合征：炎性假瘤、中央氣道疾病、局限性或彌漫性間質性肺炎和胸膜炎。臨床癥狀包括咳嗽、咯血、呼吸困難和胸腔積液。本病的影像學表現常與其他肺部疾病相混淆，包括實性結節狀病變、毛玻璃樣陰影、肺泡間質病變、支氣管血管束增厚和胸膜結節增厚[24]。

3.5 血管 IgG4-RD有多種大血管表現，發病率為10%～20%，包括血管壁和血管周圍浸潤。IgG4相關大血管病變好發于主動脈外膜和外膜周圍組織，可累及主動脈、肺動脈、髂動脈或髂靜脈。中小血管炎也可能發生，已發現頸動脈分支和冠狀動脈的受累。IgG4-RD感染的血管壁易形成動脈瘤，偶爾形成夾層或穿孔[27]。

3.6 腎臟 腎臟受累的發生率為7%～24%。最常見的表現是腎小管間質性腎炎，通常會導致不同程度的腎功能衰竭，并伴有腎性蛋白尿。血清學特征是IgG4水平升高，同時伴有IgE升高、嗜酸性粒細胞增多和丙種球蛋白血癥。免疫熒光顯示，腎小管基底膜有IgG和C3沉積。在電子顯微鏡下，這些沉積物具有電子致密的特征。在累及腎小球的病變中，膜性腎病最常見，同時IgA腎病、毛細血管內增生性腎小球腎炎和膜性增生性腎小球腎炎也有報道[29]。

除了這些主要器官受累外，一些報道表明，其他組織也會受到該病特有的病理變化的影響，包括皮膚(好發于頭部和臉頰的紅斑性丘疹)、前列腺、周圍神經和顱內結構(伴有硬腦膜炎和垂體炎)等[24]。

Wallace等[27]將IgG4-RD的一些臨床表現進行分組，根據潛伏期分析，IgG4-RD患者被分成4種不同的模式：(1)胰膽管疾??；(2)腹膜后纖維化和/或主動脈炎；(3)頭頸部疾病；(4)典型Mikulicz病(MD)合并全身受累，這為更好地了解IgG4-RD奠定了基礎，有助于確定這些亞組之間在臨床、組織病理學、血清學和治療方面的差異。

4 診斷進展

2011年，日本研究小組提出了IgG4-RD的綜合診斷標準(CDC)：(1)臨床表現，單個或多個器官彌漫性/局限性腫脹或腫塊形成；(2)血液學檢查，血清IgG4≥1.35 g/L；(3)組織病理學檢查，受累組織中大量淋巴細胞、漿細胞浸潤伴纖維化；IgG4+漿細胞浸潤，IgG4+漿細胞/IgG+漿細胞比值>40%且IgG4+漿細胞>10個/HPF。符合(1)～(3)條件明確診斷為IgG4-RD，符合(1)(3)條件診斷為可能，(1)(2)診斷為可疑[30]。該診斷標準從臨床表現、血液學檢查、組織病理學3個方面進行分析，目前被大多數臨床醫師所采納，但該標準沒有涉及到具體器官的特有標準，因此存在一定的局限性。

2015年，Khosroshahi等[10]發表了1篇關于IgG4-RD管理及治療的國際共識，指出IgG4-RD的診斷需要結合患者的臨床病史、體格檢查、實驗室檢查和影像學資料來綜合評估，并建議通過組織活檢來明確診斷，以排除惡性腫瘤和其他與IgG4-RD相似的疾病。IgG4-RD沒有特異的臨床表現和特征，通過組織活檢確診的準確率更高，但組織活檢的應用與患者的意愿有直接關系，因此有必要提出更加準確的無創診斷標準。

2017年，Umehara等[31]日本科學家基于綜合診斷標準和器官特異性診斷標準再次提出了IgG4-RD的診斷方法，包括自身免疫性胰腺炎(AIP)、硬化性膽管炎及腎、肺、眼眶疾病，該診斷標準最大的優勢在于考慮了不同器官之間的差異，與2011年提出的綜合診斷標準相比，更加具體細致化，診斷的敏感度和特異度大大提高。

2019年，ACR/EULAR發布了IgG4-RD的分類標準，包括入選標準、排除標準和條目計分[32]。這些標準對典型器官受累的IgG4-RD患者的診斷是非常適用的。IgG4-RD分類標準包括3個方面：(1)病例必須符合納入標準，要求11個臟器(硬腦膜、淚腺、眼眶、主要唾液腺、甲狀腺、肺、主動脈、膽管、胰腺、腎臟和腹膜后)中至少有1個器官受累；(2)不能符合任何一項排除標準：排除標準由32項包含臨床、血清學、影像學和組織病理學項目組成；(3)將包含臨床、血清學、影像學和組織病理學項目共8個領域中的各自最高分數相加，達到20分即符合IgG4-RD的分類標準。研究人員分別在908人次和485人次的2個隊列中進行驗證，第一組的敏感度和特異度分別為85.5%和99.2%，第二組的敏感度和特異度分別為82.0%和97.8%。最新發布的診斷標準由來自風濕科、消化科、胃腸外科、呼吸科、腎內科、放射科、病理科等多個科室的專家共同參與制定，將主要受累的11個器官納入在內，采用計分的評定方式更加準確，但目前該標準在臨床上的應用效果沒有大型的臨床數據的反饋，缺乏強有力的薈萃分析論證。

需要強調的是，盡管血清IgG4水平升高對IgG4-RD有很大的支持作用，但不能作為診斷的關鍵。因為大量的研究表明，有相當大比例的臨床病理診斷為IgG4-RD的患者，血清IgG4水平是正常的，并且在炎性反應性疾病和惡性腫瘤中也可伴有血清IgG4水平的升高[9-10,21，32]。但Wallace等[33]發現，IgG4濃度升高的程度與器官受累的程度和復發的風險相關。因此，需要結合臨床、實驗室指標和組織病理學來準確作出診斷。

5 治 療

5.1 糖皮質激素 最新的治療指南指出，癥狀輕微的IgG4-RD患者，如淋巴結腫大、唾液腺炎等，可進行隨訪觀察。對于癥狀明顯的IgG4-RD患者，首選治療藥物是糖皮質激素。最初推薦的糖皮質激素治療方案是強的松龍或強的松，0.4～0.6 mg·kg-1·d-1作為誘導治療，持續3～4周，然后逐漸減少劑量作為維持治療[34]。

目前糖皮質激素作為一線用藥，雖在短期內可緩解患者的癥狀和異常的實驗室指標，但其最大的特點是易復發，Kubota等[35]回顧性研究了IgG4-ROD患者在接受糖皮質激素治療并保守觀察一段時間后，眼部附件損害的長期表現，結果顯示，51例患者中有31例(61%)患者在隨訪中期即41個月(17～115個月)復發。日本關于IgG4相關的自身免疫性胰腺炎(AIP)的專家共識建議對復發風險較高的患者使用小劑量類固醇2.5～5.0 mg/d 進行長期維持治療。

根據Mizushima等[36]研究發現，IgG4-RD復發和新發器官受累的危險因素不同，前者與年齡及抗核抗體(ANA)陽性有關，主要累及頭頸部；后者與外周血嗜酸性粒細胞升高及停止使用糖皮質激素有關，常常累及內臟器官，并且在糖皮質激素停藥后也可出現新的器官受累。因此，在對患者進行積極的干預治療后，也無法保證患者的病情不會進展和惡化，持續的隨訪是至關重要的。

5.2 免疫抑制劑 免疫抑制劑的使用在各國也存在顯著差異。在日本，80%(16/20)醫師不同意在治療開始時將糖皮質激素與免疫抑制劑同時使用，他們傾向于在糖皮質激素治療無效后加用免疫抑制劑，比如6-巰基嘌呤、環磷酰胺、霉酚酸酯和甲氨蝶呤等，它們的作用機制目前尚不清楚，但是其他國家(北美、歐洲、韓國和中國)76%(13/17)的專家會聯合使用糖皮質激素和免疫抑制劑[10]。2013年，一項大型回顧性單中心研究表明，在復發時加入免疫抑制劑并不比單獨使用糖皮質激素更能預防復發[37]。由于免疫抑制劑對免疫系統的影響巨大，易伴隨感染、皮疹、脫發、腹痛、血液病、肝腎功能損害等嚴重并發癥，因此其使用目前仍存在爭議，還需要更深入的調查和研究。

5.3 生物制劑 生物制劑的出現增加了難治性或重癥患者的治療可行性。利妥昔單抗(RTX)作為靶向于CD20的單克隆抗體，與表達在B淋巴細胞表面的CD20分子結合，通過抗體依賴的細胞毒作用和補體依賴的細胞毒作用殺傷靶細胞。2010年，Khosroshahi等[38]使用利妥昔單抗治療4例難治性IgG4-RD患者，結果患者的臨床癥狀和實驗室指標均較前好轉，特別是血清IgG4濃度在用藥2個月內平均下降65%。但是，有許多研究者報道了接受過RTX治療的患者存在高復發風險。由于報道缺乏大樣本調查，可能存在一定的局限性，因此生物制劑的療效需要進一步研究來證實。

5.4 手術 手術通常用于單個器官受累的患者(特別是胰腺、膽道或前列腺)，這些患者潛在惡變的可能性很高，一般在腫塊切除后行病理活檢來明確診斷。其他手術也可用于壓迫或浸潤性腫塊導致梗阻的患者，包括膽道擴張或支架置入術、輸尿管支架置入術或輸尿管松解術、經尿道前列腺電切術或前列腺切除術、手術切除眼部或頜下腫塊等[24]。但僅靠手術也不是治療IgG4-RD的可行方法，因為在手術后復發的風險較高。

綜上所述，IgG4-RD是一種可以累及全身多個器官的免疫炎性反應性疾病，具體的發病機制尚未研究清楚，臨床表現多樣無特異性，易漏診和誤診。因此需要風濕免疫科、胃腸外科、呼吸內科、血液科、內分泌科、皮膚科等多個科室的共同參與來診斷該疾病，提出最佳治療策略，使病情得以控制，降低復發率，改善預后。