津力達顆粒聯合利拉魯肽治療2型糖尿病合并代謝相關脂肪性肝病的臨床療效

蔡靜，趙志剛，鄭志魁，張夢瑤，夏雪，魏曼

代謝相關脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)曾稱非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，因其起源于代謝功能紊亂導致肝損傷而得名，與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關，通常伴有營養過剩、肥胖和代謝綜合征等[1-2]。近年來 MAFLD 發病率一直呈上升趨勢，我國MAFLD的總體患病率為29.2%，MAFLD在肝硬化相關死亡中占11.7%，在肝癌相關死亡中占10.5%，嚴重危害人類的生命健康[3-4]。2型糖尿病(T2DM)是MAFLD的重要危險因素，胰島素抵抗、炎性反應、脂肪酸氧化應激反應等多種因素共同推進MAFLD產生和發展，T2DM患者罹患MAFLD的嚴重程度和危險程度比單純的MAFLD患者更高。至今在歐盟和美國尚無藥物獲批用于治療該病。津力達顆粒是中醫從脾論治理論指導下研制的治療糖尿病的中藥復方制劑，其具有改善胰島素抵抗、抗氧化應激、調節脂肪因子等多方面的功效[5]。本研究旨在觀察津力達顆粒聯合利拉魯肽治療2型糖尿病合并MAFLD患者糖脂代謝的療效及其對肝臟脂肪沉淀的影響，為其臨床應用提供新的循證醫學證據，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年10月—2020年7月石家莊市人民醫院內分泌科收治的T2DM合并MAFLD患者80例為研究對象，按照隨機數字表法分為觀察組和對照組，各40例。觀察組男24例，女16例；年齡31～72(51.10±7.74)歲；糖尿病病程(4.62±2.45)年；有糖尿病家族史17例。對照組男26例，女14例；年齡38～72(51.47±9.55)歲；糖尿病病程(4.22±2.75)年；有糖尿病家族史16例。2組性別、年齡、糖尿病病程等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審核批準(20180710)，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標準 (1)納入標準：①符合“中國2型糖尿病防治指南(2020年版)”[6]的2型糖尿病診斷標準，符合“2020年亞太肝病研究學會代謝相關脂肪性肝病臨床診療指南”[7]的代謝相關脂肪性肝病診斷標準，中醫辨證符合《中藥新藥臨床研究指導原則》中氣陰兩虛證的診斷標準[8]；②臨床資料完善。(2)排除標準：①合并糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高滲性昏迷等嚴重急性并發癥；②妊娠期、準備妊娠或哺乳期；③心、肝、腎等嚴重器質性疾病；④ 3個月內有糖皮質激素、甲狀腺激素、雌激素及其他藥物濫用病史；⑤近30 d 內有嚴重感染或應激反應；⑥不配合或無法配合治療方案。

1.3 治療方法 2組均進行糖尿病的健康教育，根據患者具體情況制定飲食及運動治療。對照組皮下注射利拉魯肽 0.6～1.8 mg，1次/d，據血糖控制情況調整用量。觀察組在對照組治療基礎上加用津力達顆粒(石家莊以嶺藥業股份有限公司)，每次9 g，3 次/d，口服，2組療程均為3個月，每 2～3 周復診1次，檢測血糖，監測不良事件。

1.4 觀察指標與方法 (1)身高、體質量測量：2組治療前后隔夜禁食8 h 后次日晨起，測量身高、體質量，計算體質量指數(BMI)=體質量(kg)/身高(m)2。(2)血糖、血脂、肝功能測定：2組治療前后采集清晨空腹肘靜脈血漿10 ml采用全自動生化分析儀(美國貝克曼AU-5824型)檢測空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)；采用全自動糖化血紅蛋白分析儀(日本東曹H2-HLC-G8)檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)，采用電化學發光全自動免疫分析儀(德國羅氏E601型)檢測空腹胰島素(FINS)。計算穩態模型評估的胰島素抵抗指數(HOMA-IR)= FPG×FINS/22.5。(3)脂肪肝指標測定：采用超聲及瞬時彈性成像技術，記錄肝臟脂肪受控衰減指數(CAP)及肝臟硬度指數(LSM)，反復操作3次，取平均值。(4)不良反應：觀察患者服藥過程中有無低血糖事件、惡心嘔吐、皮疹等不良反應。

1.5 療效評定標準[8-9]顯效: 癥狀體征基本消除，血糖、血脂水平處于正常水平，影像學結果顯示脂肪肝影像消除，肝功能恢復正常; 有效: 臨床癥狀體征明顯改善，血糖、血脂水平較治療前明顯降低，影像學結果顯示脂肪肝程度降低超過1個等級，肝功能明顯改善; 無效: 治療后未達有效標準。總有效率 =(顯效+有效)/總例數×100%。

2 結 果

2.1 2組臨床療效比較 治療3個月后，觀察組總有效率為92.5%，明顯高于對照組的75.0%，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 對照組與觀察組臨床療效比較 [例(%)]

2.2 2組治療前后糖代謝指標比較 治療3個月后，2組FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)，見表2。

表2 2組患者治療前后糖代謝指標比較

2.3 2組治療前后脂代謝指標及BMI比較 治療3個月后，2組TC、TG、LDL-C、BMI均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；2組HDL-C高于治療前，且觀察組高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 2組患者治療前后脂代謝指標及BMI比較

2.4 2組治療前后轉氨酶、肝脂肪沉淀指標比較 治療3個月后，2組ALT、AST、CAP、LSM均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 2組患者治療前后轉氨酶、肝脂肪沉淀指標比較

2.5 不良反應發生情況 2組治療后均無明顯惡心、嘔吐、皮疹、肝腎功能損傷等不良反應。

3 討 論

代謝相關脂肪性肝病(MAFLD)是一種非其他肝臟疾病和酒精引起的肝臟三酰甘油積聚性疾病，包括從單純的肝脂肪變性(NAFL)到脂肪性肝炎(NASH)，部分可發展為肝硬化，甚至進展為肝細胞癌(HCC)[9]。MAFLD通常起病隱匿，纖維化進展的速度通常較慢，早期仍有轉歸消退的可能，然而一旦進展為肝硬化，無明顯有效治療手段[1]。目前推崇的MAFLD發病機制是“二次打擊”學說[9]，第一次打擊：以胰島素抵抗為主引起三酰甘油沉積在肝臟；第二次打擊：以氧化應激為主造成肝臟纖維化病變與炎性病變。T2DM的早期發病機制亦是胰島素抵抗、氧化應激等。因此，MAFLD常合并T2DM，且伴有肥胖、高脂血癥、代謝綜合征，胰島素抵抗也會更明顯，兩者相互影響，形成惡性循環[10]，大大的增加了治療難度。

MAFLD的預防和治療主要是通過對其生活方式(包括飲食、運動等)的干預來控制病情，藥物治療仍然處于不斷的探索與研究階段。MAFLD是一種復雜的代謝紊亂性疾病，決定了其治療目標和方法的多樣性與綜合性[11]，而中藥具有多靶點自身優勢，亦可作為一種簡便、有效的手段用于防治MAFLD。祖國醫學認為，糖尿病合并脂肪肝屬于“脅痛”“積聚”“肝癖”“痰濁”“瘀血”等范疇[12]，主要病機：一是脾虛，過食肥甘厚味，傷及脾胃，脾虛濕困，痰濁內生；二是情志失調，肝氣郁結不暢，氣滯影響血行，木不疏土，肝脾同病，互為因果；脾虛失運，肝失暢達，氣血津液運行受阻，導致痰濕瘀阻于肝絡而發病[13]。津力達顆粒是依據從脾論治理論研制的中藥復方制劑，由人參、黃精、麥冬、地黃、制何首烏、蒼術(炒)、黃連、地骨皮、苦參、茯苓、佩蘭、知母、山茱萸、淫羊藿(炙)、丹參、葛根、荔枝核等17 味中藥組成，其中君藥人參益氣健脾，脾旺則津液生；臣藥黃精、蒼術、苦參滋陰運脾清熱，助人參健脾運化之力；佐藥佩蘭、茯苓、麥冬、知母、丹參芳香化濕、養陰化瘀、養陰暢脈，使藥葛根、荔枝核可暢達脾氣；同時配伍淫羊藿、何首烏、山茱萸補肝腎之陰，固護下焦。全方以“運脾”為主，兼顧他臟，具有健脾益氣、疏肝理氣、除濕化瘀之功效。

胰島素抵抗是T2DM合并MAFLD發病的中心環節。現代藥理研究表明，津力達顆粒可通過抗炎、抗氧化應激、調節脂肪因子、調控自噬、改善胰島微循環等多方面途徑，有效改善糖脂代謝紊亂，緩解胰島素抵抗。已有研究顯示[14]，津力達顆粒通過抑制高脂飲食誘導的C57BL/6J小鼠肝細胞焦亡及游離脂肪酸誘導MAFLD的HepG2細胞模型焦亡，從而達到改善MAFLD的作用。近年來臨床上對津力達顆粒的研究主要圍繞在糖脂代謝紊亂方面，關于津力達顆粒治療T2DM合并MAFLD相關報道較少，尤其缺乏其對肝臟脂肪沉淀影響的相關研究。本研究結果顯示，應用津力達顆粒治療的觀察組能夠明顯降低FPG、2 hPG、HbA1c水平，且改善胰島素抵抗更顯著。同時，加用津力達顆粒的觀察組亦明顯降低TC、TG、LDL-C、BMI等脂代謝指標的水平。說明津力達顆粒具有多中心、多靶點的特點，既能有效降糖又有較好的降脂作用，這與以往研究結果相一致[15-17]。

同時本研究亦采用超聲及瞬時彈性成像技術，測定肝臟脂肪受控衰減參數和肝臟硬度指數[18]，評估MAFLD患者肝臟脂質沉積水平變化。研究結果顯示，觀察組ALT、AST、CAP、LSM均低于對照組，表明津力達顆粒能夠減輕肝臟脂肪的沉積，恢復肝細胞功能，津力達顆粒在2型糖尿病合并MAFLD患者中的應用效果顯著。分析其可能機制：(1)糖脂代謝紊亂可導致肝臟脂肪內環境失平衡，尤其長期糖毒性和脂毒性的雙重打擊，加重機體胰島素抵抗，津力達顆粒具有降糖、調脂的功效，從而減少糖脂毒性的損傷。(2)糖尿病患者體內的高血糖狀態可導致細胞內自由基生成過多，從而引發全身氧化應激反應，津力達顆粒具有抗氧化作用，從而減輕肝臟氧化應激損傷，調節血清脂肪細胞因子及炎性因子，促進脂肪肝恢復。通過以上兩點達到增加胰島素敏感性，保護胰島β細胞功能，改善胰島素抵抗，減少肝臟葡萄糖的產生，進而改善肝臟硬度、控制體質量，有效緩解脂肪肝沉淀。

綜上所述，在2型糖尿病合并代謝相關脂肪性肝病患者中應用津力達顆粒療效確切，不僅可以有效改善糖脂代謝紊亂，降低肝臟脂肪沉積，而且安全有效，值得臨床推廣應用。

利益沖突:所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

蔡靜:設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫;趙志剛:提出研究思路，論文審核;鄭志魁:分析試驗數據，進行統計學分析;張夢瑤、魏曼:實施研究過程，資料搜集整理;夏雪:進行文獻調研與整理