全膝關節置換術中止血帶相關損傷的研究進展

紀能能，劉愛峰，吾米提·塔西，曹東東，張宇

(天津中醫藥大學第一附屬醫院骨傷科，國家中醫針灸臨床醫學研究中心，天津 300000)

全膝關節置換術(total knee arthroplasty，TKA)是治療終末期膝關節骨病的有效方法[1]。在年齡超過60歲的亞洲老年人口中，約15%的女性及6%的男性患有膝關節骨關節炎[2]。大多數骨科醫生在TKA中采用止血帶，止血帶的使用會提供更好地手術視野、減少術中出血量及手術時間、改善骨-骨水泥之間的交聯[3]。但是由于止血帶的使用及隨后釋放引發的機械性壓迫和缺血再灌注(ischemia and reperfusion，I/R)，會造成骨骼肌、神經、血管及腦、肺、腎等臟器的損傷[4]，最終導致患者術后股四頭肌萎縮、肌力下降，疼痛加劇，活動功能降低，康復及住院時間延長[5]，也可增加患者術后總出血量以及深靜脈血栓等并發癥發生率[6]。這些由于止血帶引起的副作用通常被稱為止血帶相關損傷[4]。近年來，國內外報道了很多關于TKA術后止血帶相關損傷并提出了相應的改善方法，本文對此進行總結歸納，現綜述如下。

1 臨床表現及病理生理機制

1.1 神經損傷 止血帶導致的神經損傷是較為棘手的問題，患者神經損傷后導致神經麻痹，造成術后下肢失神經化，增加了患者跌倒的風險。目前研究考慮其機制可能包括機械性壓迫和I/R損傷。當缺血組織和器官再次恢復血供時，可以發生一系列損傷，統稱為I/R損傷[4]。I/R損傷最初是在患者四肢缺血再恢復血供時被發現，后來在心臟手術、器官移植、血管重建術后也發現了相似問題。

止血帶充氣會壓迫其袖帶下方的軟組織，尤其會對神經造成機械性壓迫損傷。一般止血帶機械性壓迫所導致的神經損傷是短暫的，但是隨著止血帶壓力的增加，神經軸突損傷、隨后的神經軸突變性以及伴隨的靶肌肌纖維萎縮的風險也隨之增加。另外因潛在神經傳導功能減退，可能導致受損神經運動功能不完全恢復和/或伴隨永久性的感覺缺失[7]。一項動物實驗表明，基于長時間使用止血帶出現的神經進行性損傷發生在組織學層面，包括煙堿乙酰膽堿受體簇破碎、運動神經末梢形態發生改變等[8]。Liu等[9]對比了術中使用止血帶與不使用止血帶TKA患者術后下肢表面肌電圖，顯示術后6個月內不使用止血帶患者股四頭肌活性更高。

也有研究認為造成神經損傷的原因不僅有機械性壓迫還有缺血，究竟誰占主導作用仍然存在爭議。一項采用止血帶對狒狒后肢造成壓迫損傷的試驗，顯示神經在受壓區邊緣而不是缺血最嚴重的袖帶中心下方發生退行性改變[10]。另一項應用神經超微結構檢查的研究顯示，位于袖帶下方壓力最強區域的神經軸索及髓鞘會被推向袖帶的邊緣，這進一步證實了機械壓迫是造成神經損傷的原因[11]。

1.2 疼痛 疼痛是TKA患者術后另一個嚴重的問題，尤其是慢性疼痛。Jawhar等[12]進行了一項薈萃分析，發現不使用止血帶與使用止血帶相比，患者術后15 d內疼痛程度更輕、術后2～3 d膝關節活動度更好。

造成疼痛的主要機制為：機械性壓迫導致的軟組織損傷3～6 h內，外周神經會將疼痛信號傳遞給脊髓使其表達環氧酶-1和環氧酶-2，引發脊髓炎癥反應，進而促進興奮性神經遞質的產生，如谷氨酸；減少抑制性神經遞質的產生，如甘氨酸。谷氨酸將進一步激活N-甲基-D天冬氨酸受體，其在誘導和維持中樞神經系統敏感性及患者術后慢性疼痛中起重要作用[13]。I/R除了導致受損細胞釋放大量細胞炎癥因子(組胺、緩激肽等)，也會吸引免疫細胞(中性粒細胞、巨噬細胞等)聚集于損傷部位，釋放促炎細胞因子(腫瘤壞死因子-a、白介素-6、白介素-1b等)，進而誘導單核細胞、巨噬細胞、成纖維細胞、軟骨細胞和內皮細胞10～80倍表達環氧酶-2、前列腺素E2[14]。高濃度的前列腺素E2會增加中樞神經系統及外周神經系統敏感性，引起患者術后疼痛、延遲患者康復。

1.3 股四頭肌肌力下降 股四頭肌肌量及肌力是評價TKA成功與否最重要的因素之一，股四頭肌肌力恢復不完全會大大提高患者跌倒的風險。大多數研究表明止血帶會影響股四頭肌肌力恢復。Wang等[15]進行了薈萃分析研究發現，與TKA術中全程使用止血帶相比，只在假體安裝前后使用止血帶，術后可以顯著減少患者實現直腿抬高目標所需的時間。然而，Ayik等[16]把65例進行TKA的患者隨機分配到全程使用止血帶組(止血帶壓力值為高于患者收縮壓100 mm Hg，手術時間平均68 min)和不使用止血帶組(手術時間平均72 min)，研究發現術后早期兩組患者股四頭肌肌力無明顯差別。止血帶是否會影響股四頭肌目前仍存在爭議，還需更多的臨床研究去進一步證實。

股四頭肌肌力下降的主要機制是：I/R誘導骨骼肌細胞發生一系類反應，嚴重抑制了蛋白質控制點活性，導致蛋白質合成減少；上調蛋白酶體依賴性肽酶活性導致蛋白質降解增加[17]；也會改變I/R組織基因轉錄圖譜，上調與細胞應激反應相關基因的表達[18]。另外也有研究發現缺血也會導致骨骼肌細胞內離子和代謝發生變化，包括消耗過多三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)、細胞內酸中毒、細胞溶質鈣超載[19]；同時會增加骨骼肌細胞內活性氧物質的產生，過量的活性氧物質與細胞的抗氧化能力嚴重失調，導致細胞蛋白質、脂肪、DNA被氧化[4]。Ejaz等[20]分別于術前、術后5 h之內每20 min收集進行TKA患者止血帶部位的組織液，研究發現與不使用止血帶患者相比，使用止血帶引起的缺血導致患者組織中葡萄糖和丙酮酸水平明顯下降，乳酸和甘油量明顯升高，乳酸/丙酮酸比值升高。骨骼肌細胞的這些改變可能造成骨骼肌潛在的損傷，導致股四頭肌萎縮、肌力下降。

1.4 血清學改變 TKA術后患者全身性應激反應會明顯提高，臨床中一般通過血清學檢查來評估患者全身性炎癥反應的劇烈程度，目前已有很多關于TKA術中使用止血帶對患者全身性炎癥反應的研究。止血帶導致組織缺血，從而引起血管內皮細胞活化，產生氧自由基、細胞炎癥因子；止血帶釋放造成的再灌注也會導致活化的血管內皮細胞產生更多的氧自由基、釋放更多的細胞炎癥因子，從而使局部及全身血液循環系統中氧化應激水平和炎癥反應提升[21]。同時，血液循環系統中抗炎癥因子也會增加，引起相應淋巴細胞、白細胞數量發生改變。Cao等[22]發現TKA術中半程使用止血帶組與全程使用止血帶組相比，患者術后12、24、48 h血液中腫瘤壞死因子-α、 C-C基序趨化因子配體2、穿透素-3、前列腺素E2、超氧化物歧化酶-1等化驗結果更低，這表明全程使用止血帶會使患者術后全身炎癥反應更加劇烈。手術本身也會造成患者內分泌系統、免疫系統及循環系統發生變化，有研究通過對比TKA患者術后24 h、7 d血液中白介素-6值、C-反應蛋白值、肌酸磷酸激酶值、白細胞計數，發現使用止血帶組與不使用止血帶組患者化驗結果無明顯差別[23]。全身血液循環系統應激反應的提高是來自于手術本身還是來自于止血帶造成的I/R損傷，應該被進一步研究。

1.5 血栓的發生 下肢深靜脈血栓是TKA術后患者最為致命的并發癥。止血帶充氣會導致患者中心血流量和全身血液循環系統阻力暫時性增加，誘導血液發生高凝狀態并隨之激活纖溶系統[24]。Aglietti等[25]把20例進行TKA的患者隨機分配到使用止血帶組和不使用止血帶組，術后測量患者纖溶酶和血凝酶值，發現無止血帶組患者血凝酶值更高，有止血帶組纖溶酶值更高。然而，Zhang等[26]發現TKA術中不使用止血帶與全程使用止血帶相比，患者術后血栓及其相關并發癥發生率更低。雖然目前仍然不能明確止血帶所誘發的血液高凝狀態和激活的纖溶系統誰占主導地位，但是對于深靜脈血栓這種嚴重臨床并發癥，無論止血帶使用與否，抗凝藥物仍然是預防其發生的重要手段。

1.6 腦、肺、腎等重要臟器的影響 TKA中使用止血帶對腦、肺、腎等重要臟器造成損傷已有諸多報道。研究發現TKA術中使用止血帶可導致患者術后局部腦組織氧飽和度降低，可能造成患者術后認知障礙，肺組織氧飽和度降低導致患者缺氧[27]，腎小管功能損害[4]。I/R導致的毛細血管功能受損是造成遠端器官損傷的重要原因[21]，其原因為I/R激活了毛細血管內皮細胞，使其產生過多的活性氧化物，導致各部分微循環中超氧化物和一氧化氮不平衡，引起全身性炎癥反應。

2 改善方法

為了最大化利用止血帶的優勢同時使止血帶相關損傷最小化，臨床上提出了各種各樣的解決方案。

2.1 抗炎藥和抗氧化劑干預治療 I/R會引起組織氧自由基及細胞炎癥因子的大量產生及釋放，過度產生的氧自由基與組織抗氧化能力嚴重失調，通過氧化細胞中的蛋白質、脂肪、DNA導致細胞損傷。抗氧化劑可以抑制氧自由基的產生，增強抗氧化酶活性，調節組織中的氧自由基水平。除了抗氧化劑，抗局部或全身炎癥反應的干預措施也可對阻止止血帶相關損傷起到重要作用。目前，抗氧化劑(如維生素C、n-乙酰半胱氨酸、低濃度氧等)及抗炎藥(吸入性一氧化氮等)對TKA術后I/R損傷的治療作用已得到證實[4]。

2.2 缺血預處理 缺血預處理是一種組織經歷一個或多個一過性或短暫性I/R損傷周期，使組織產生少量的氧自由基導致適應性反應發生，以減少隨后長時間的I/R損傷對組織造成的傷害。Oh等[27]進行了一項研究，把72例接受TKA的患者隨機分配到缺血預處理組(術前應用高于患者2倍收縮壓的止血帶壓力于患側大腿進行3個周期、每周期5 min的止血帶預加壓)和無缺血預處理組，測量了患者局部腦組織氧飽和度、血清細胞炎癥因子、乳酸脫氫酶含量和動脈血氣，記錄患者輸血率及術后出血量。他們發現缺血預處理在術后可顯著增加患者局部腦組織、肺組織氧飽和度、動脈氧分壓與總吸氧量的比率，也可減少患者輸血率、術后出血量及血清乳酸脫氫酶水平。這證明缺血預處理可以有效減少止血帶的危害。

2.3 半程使用止血帶 TKA術中使用止血帶可以有效減少手術時間，但是額外節省的時間必須與其帶來的危害相權衡。TKA術后并發癥通常與止血帶使用時長相關，臨床研究支持止血帶使用時間的安全范圍小于90 min[28]，必要時應該放氣再充氣以延長止血帶的使用時長。David等[29]認為TKA術中止血帶應用時長不超過30 min，術后24 h患者的運動神經末梢只產生輕微的形態學改變，而超過30 min可導致骨骼肌運動終板去神經化。臨床中出現了多種半程止血帶使用方式，主要包含：(1)假體安裝前后；(2)截骨前至肢體包扎完成；(3)切皮前至骨水泥硬化后；(4)假體安裝前至傷口包扎完成。

與全程使用止血帶相比，TKA術中半程使用止血帶可以有效減少患者術后疼痛、腫脹及住院時長，改善患者股四頭肌肌力、術后功能等。Chen等[30]對64位患者進行隨機對照試驗，對比半程使用止血帶(截骨前至肢體包扎完成)與全程使用止血帶失血量，研究結果表明雖然半程使用止血帶術中出血量少量增加，但是術后出血量及總出血量卻明顯降低，輸血率無明顯差別。然而Wang等[15]進行的一項薈萃分析，發現全程使用止血帶與只在假體安裝前后使用止血帶相比，在沒有增加患者術后輸血率及手術時間的情況下，減少了患者術中及總失血量。為了明確TKA術中止血帶對骨水泥滲透程度的影響，Ozkunt等[31]把進行TKA的患者隨機分配到全程使用止血帶組、假體安裝前后使用止血帶組和不使用止血帶組，研究發現術后6周骨水泥滲透程度三組之間差異無統計學意義。然而，Pfitzner等[32]發現TKA術中全程使用止血帶患者脛骨骨水泥滲透厚度更好。TKA術中止血帶對患者總失血量及骨與骨水泥之間交聯強度的影響仍存在爭議，需要更多的前瞻性隨機對照試驗進一步研究。

雖然TKA術中全程使用止血帶方式可以有效減少手術時間、術中出血量，但是半程使用止血帶可以顯著降低止血帶相關損傷、更有利于患者術后恢復。臨床中我們應該根據患者具體情況選擇相適應的止血帶使用方式，盡量減少止血帶使用時長。

2.4 止血帶聯合氨甲環酸 氨甲環酸是一種抑制纖溶系統的藥物，通過競爭性抑制賴氨酸結合位點，從而抑制纖維蛋白溶解酶原活性，已成為減少心臟、骨科手術中出血量的常用藥物。Huang等[33]進行了一項前瞻性隨機對照試驗，發現TKA術中使用氨甲環酸代替止血帶可有效減少患者術后失血量、加快患者術后功能恢復。然而Patel等[34]的研究結果則表明，盡管輸血率與并發癥發生率無明顯組間差異，但TKA術中單獨使用氨甲環酸較單獨使用止血帶的手術時間更長、術后血紅蛋白下降程度也更顯著。TKA術中單獨使用氨甲環酸還是止血帶仍然存在爭議，還需要更多的研究證實，但是氨甲環酸聯合止血帶已被大家普遍認同。Fillingham等[35]研究發現，與單獨使用止血帶相比，TKA術中聯合使用氨甲環酸(止血帶聯合靜脈點滴氨甲環酸)可以有效減少TKA患者術后失血量與輸血率。TKA切皮前患者最好靜脈點滴氨甲環酸，術中根據患者具體情況選擇適合的止血帶使用方式以減少止血帶使用時長和/或降低止血帶使用壓力。

2.5 降低止血帶壓力 雖然TKA術中止血帶壓力越高止血帶功能越有保障，但是它可能帶來更高的患者術后并發癥發生率。目前臨床中并沒有統一的止血帶壓力標準，有的傾向于使用統一的止血帶壓力。但是這些統一的壓力值并沒有考慮患者本身情況，如患者收縮壓值、大腿形態及周長、血管彈性質量等，常常會導致臨床中止血帶壓力設定值相較于患者本身止血帶壓力理想值過高。

有的傾向于根據患者收縮壓值個性化制定止血帶壓力，止血帶壓力安全邊際值為高于患者收縮壓100～250 mm Hg。Pinsornsak等[36]的研究表明，TKA術中止血帶壓力設定值高于收縮壓75 mm Hg與100 mm Hg、150 mm Hg相比，患者總失血量、下肢腫脹程度無明顯差別，而術后疼痛程度、傷口并發癥發生率更低。這提示我們臨床中設置止血帶壓力應該盡量降低。同樣，Kim等[37]發現TKA術中止血帶壓力設定值分別高于患者收縮壓120 mm Hg和150 mm Hg相比，患者術后的血紅蛋白值下降量、總失血量無明顯差別，這表明止血帶壓力設定值高于患者收縮壓120 mm Hg并不會增加患者總失血量。

目前有研究提出根據患者肢體閉塞壓力(肢體閉塞壓力被定義為在患者肢體的具體位置使用止血帶所達到阻止動脈血液流入袖口遠端肢體需要的最小壓力[38])及患者具體的身體狀況計算患者的最小使用止血帶壓力。Younger等[39]通過使用個性化自動測量止血帶系統測定患者肢體閉塞壓力來設定止血帶壓力，在手術視野無明顯差異的情況下，試驗組大腿止血帶壓力平均低于對照組標準壓力19%～42%。個性化設定止血帶壓力可以有效減少袖帶下組織所承受的壓力及止血帶相關損傷。

總而言之，TKA術中使用止血帶，可能會造成患者神經、骨骼肌、循環系統，導致患者術后疼痛、股四頭肌萎縮、發生下肢深靜脈血栓以及腦、肺、腎等臟器損傷。臨床中骨科醫生在TKA術前應進行缺血預處理操作，術中盡量縮短止血帶使用時長及壓力，術前、術后口服一些抗氧化劑或抗炎藥，可以有效降低止血帶帶來的相關損傷。