中南大學(xué)湘雅醫(yī)院沈璐教授、謝輝教授團隊揭示“骨-腦軸”信息傳遞的新機制

5月4日，國際頂級期刊《尖端科學(xué)》（Advanced Science）（IF：16.806；中科院一區(qū)Top期刊）以Research Article形式在線發(fā)布了中南大學(xué)湘雅醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任沈璐教授團隊、運動系統(tǒng)損傷修復(fù)研究中心主任謝輝教授團隊題為“The Protective Effects of Osteocyte-Derived Extracellular Vesicles Against Alzheimer's Disease Diminished with Aging”（骨細胞來源胞外囊泡的抗阿爾茨海默病（AD）的保護作用隨衰老而減弱）的最新研究成果。該研究發(fā)現(xiàn)了年輕骨細胞來源的胞外囊泡（OCY-EVs）可進入腦中改善AD小鼠的認知功能，抑制其分泌則AD小鼠認知功能損害加重，首次揭示“骨-腦軸”信息傳遞參與AD調(diào)控，為AD防治提供了新思路。

AD是一種進行性神經(jīng)退行性疾病，其主要特征是以記憶為主的認知功能全面下降。AD的發(fā)病機制包括β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積和神經(jīng)原纖維纏結(jié)，導(dǎo)致小膠質(zhì)細胞活化、突觸缺陷和神經(jīng)元丟失等。衰老過程中，Aβ生成增加與降解減少導(dǎo)致Aβ沉積。骨質(zhì)疏松癥（OP）是一種全身性骨骼疾病，其特征是骨密度降低和骨微結(jié)構(gòu)退化，從而導(dǎo)致骨脆性和骨折易感性增加。AD和OP都是與衰老相關(guān)的常見退行性疾病，臨床流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)兩者密切相關(guān)。AD與OP之間明確的病理關(guān)系有待深入探索。

骨細胞（OCY）是人體中與神經(jīng)元最類似的細胞，其半壽期長達數(shù)十年（大腦神經(jīng)元壽命與人體壽命相等），一個人的骨骼中OCY的數(shù)量達到約420億個（大腦神經(jīng)元數(shù)量約為860億個），每個OCY具有15-106個向外延伸的樹狀突觸，其樹狀突觸長度總和達到約17.5萬千米（大腦神經(jīng)元突觸長度總和約16.5萬千米）。OCY的胞外囊泡（EVs）分泌量大，這也類似于神經(jīng)元豐富的分泌特性。自主神經(jīng)遞質(zhì)受體在骨細胞有高豐度的表達。壽命長、數(shù)量多、輻射廣、EVs分泌量大、神經(jīng)遞質(zhì)受體表達量高，這些類似于神經(jīng)元的特性提示OCY是人體內(nèi)適合感應(yīng)、傳遞、放大信號的骨骼“智能細胞”，其在骨骼內(nèi)及整個身體內(nèi)的代謝調(diào)控作用值得深入研究。

沈璐教授、謝輝教授團隊的研究首先發(fā)現(xiàn)AD患者的骨密度水平低于認知正常人群，并且AD患者血漿中含更多的OCYEVs。隨后，基于該團隊率先構(gòu)建的OCY-EVs示蹤轉(zhuǎn)基因小鼠模型，通過在體熒光成像系統(tǒng)觀察到OCY-EVs在生理和病理條件下均可從骨骼轉(zhuǎn)運到大腦中。然后，從2月齡或16月齡小鼠的原代OCY中分離EVs（OCYYoung-EVs或OCYAged-EVs），發(fā)現(xiàn)OCYYoung-EVs可以改善APP/PS1轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠早期或晚期的認知功能障礙，而OCYAged-EVs無此作用。此外，在Aβ40誘導(dǎo)的年輕AD模型小鼠中，髓內(nèi)注射Rab27a-shRNA腺病毒可抑制OCYYoung-EVs分泌并加重該小鼠認知功能障礙。最后，通過蛋白質(zhì)組學(xué)定量分析發(fā)現(xiàn)OCYYoung-EVs中富集了多種潛在抗AD分子。上述研究表明OCYYoung-EVs介導(dǎo)“骨-腦軸”發(fā)揮抗AD作用，揭示了一種新的骨-腦信息交換機制，為AD防治提供了新靶標與新思路。

中南大學(xué)湘雅醫(yī)院沈璐教授和謝輝教授為該論文的共同通訊作者，神經(jīng)內(nèi)科江亞凌博士和運動系統(tǒng)損傷修復(fù)研究中心王振興助理研究員為該論文共同第一作者。中南大學(xué)湘雅醫(yī)院為該論文第一作者兼通訊作者單位。

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院）