上海藥物所合成可用于腫瘤特異性蛋白降解和乳腺癌精準治療的高分子蛋白降解劑

于海軍課題組2022年7月26日在Nature Communications發表了題為“Engineered bioorthogonal POLY-PROTAC nanoparticles for tumour-specific protein degradation and precise cancer therapy”的研究論文，該研究在于海軍課題組前期發展多種腫瘤微環境響應的智能遞藥系統基礎上（Adv Mater 2020，1907210；Adv Mater 2021，2101155；Adv Mater 2021，2102668），創新性提出了一種聚合物化PROTAC（POLY-PROTAC）納米治療策略，實現了腫瘤特異性PROTAC遞送和蛋白降解。研究成果展示了POLY-PROTAC精準降解目標蛋白以及基于PROTAC的高效腫瘤治療前景。

蛋白質降解靶向嵌合體（proteolysis targeting chimeras，PROTACs）可高效降解蛋白質，從而實現多種疾病的治療，因此受到了科研人員的廣泛關注。盡管前景被看好，但傳統PROTAC小分子的藥代動力學行為并不理想，并且缺乏腫瘤特異性。其持續保持的高效催化降解特性會不可控降解正常組織部位POI蛋白，從而導致嚴重的毒副作用，極大地限制了其臨床應用。因此，精準遞送PROTAC分子至腫瘤部位并有效降解瘤內目標蛋白對開發PROTAC抗腫瘤藥物至關重要。

為實現PROTAC的精準腫瘤遞送，研究人員首先合成了系列基于von Hipel-Lindau（VHL）配體的小分子PROTACs，然后通過共價的可逆加成-斷裂鏈轉移聚合（RAFT）將含有二硫鍵修飾的前體PROTACs連接在兩親性的高分子聚合物上。該高分子聚合物可自組裝形成均一穩定的納米粒，且具有腫瘤細胞外酶環境，胞內酸環境和還原環境的響應性，從而該納米粒可實現腫瘤組織的特異性聚集和高效滲透。此外，研究人員對該納米粒進行了疊氮化修飾，以通過生物正交策略進一步增加納米粒在腫瘤組織的蓄積滯留。為此，研究人員設計了載有DBCO基團的腫瘤細胞外微酸環境響應的預靶向納米粒，該納米粒可在腫瘤細胞外微酸環境下解離并暴露DBCO基團，從而通過點擊化學反應捕獲疊氮修飾的POLY-PROTAC納米粒。滯留的N3@POLY-PROTAC納米粒在腫瘤微環境中過表達的MMP-2酶作用下實現PEG脫殼，從而更易在腫瘤組織滲透和被腫瘤細胞攝取；進入細胞后，納米粒的腫瘤細胞內微酸環境響應性使其解離并恢復其荷載的光敏劑焦脫鎂葉綠素a（PPa）的熒光活性，與此同時，過表達的谷胱甘肽（GSH）切斷連接PROTAC分子的二硫鍵將其釋放，以降解目標蛋白。研究人員證明了該生物正交的POLY-PROTAC納米粒聯合光動力治療可有效激活凋亡蛋白caspase-3，從而實現高效抗腫瘤作用。該研究成果提出了一種特異性遞送PROTAC分子至腫瘤部位的通用型納米平臺，并證實了其抗腫瘤潛能。

同濟大學聯合培養博士生高晶為論文第一作者，上海藥物所于海軍研究員為本文通訊作者，復旦大學附屬中山醫院徐輝雄教授，華東師范大學徐志愛教授為共同通訊作者，華東師范大學聯合培養博士生候博、上海藥物所博士后祝奇文分別為本文的生物正交化學和PROTAC分子設計優化提供了支撐。上海藥物所鄭明月課題組、徐田鋒課題組和武漢大學陳宜鴻教授給予了大力支持。上海藥物所黃敏研究員在腫瘤模性構建方面給予了專業指導。

該研究得到了國家自然科學基金、上海市科委國家合作項目、上海市健康委員會等項目的資助。該研究中生物效應評價部分得到了張江實驗室國家蛋白質科學研究（上海）設施的大力支持。