柴苓湯輔助恩替卡韋抗病毒治療肝郁脾虛型乙肝肝硬化的臨床療效

羅清華 林志剛 盧曉嵐

（1 福建省三明市永安市立醫院感染科 永安 366099；2 福建省三明市第二醫院感染科 三明 366000）

肝硬化是臨床常見消化系統疾病，我國的肝硬化患者超過60%由乙肝病毒（HBV）所致，而肝硬化轉化為肝癌的5年發生率接近30%，因此盡早對乙肝肝硬化患者進行抗病毒治療對緩解臨床癥狀、延緩疾病進展具有重要意義[1~2]。目前，臨床針對乙肝肝硬化的治療首選恩替卡韋等抗病毒強、耐藥性低的藥物，該藥在代償或失代償期可有效逆轉肝纖維化與早期肝硬化，但長期用藥可導致藥物不良反應的風險增加[3~4]。中醫學認為乙肝肝硬化病位在肝脾，邪氣入侵，寒氣過重誘發肝脾功能失調，加之體虛失養，日久則發病，故治療應以疏肝健脾、行氣利濕為原則[5]。柴苓湯是治療肝郁脾虛證型的乙肝肝硬化基礎方，藥方以小柴胡湯與五苓散組成，可保護機體的肝功能，提高肝硬化患者預后和生活質量[6]。本研究探討肝郁脾虛型乙肝肝硬化患者采用柴苓湯輔助恩替卡韋抗病毒治療的效果，及對肝功能及肝纖維化相關指標的影響?，F報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析永安市立醫院2021年1~12月收治的120例肝郁脾虛型乙肝肝硬化患者的臨床資料，按治療方案不同將患者分為對照組與研究組。對照組55例，男38例，女17例；年齡31~74歲，平均（43.29±6.37）歲；Child-Pugh肝功能分級：A級40例，B級15例；病程1~4年，平均（2.02±0.30）年。研究組65例，男42例，女23例；年齡30~76歲，平均（44.18±6.72）歲；Child-Pugh肝功能分級：A級44例，B級21例；病程1~5年，平均（2.06±0.28）年。兩組一般資料均衡性良好（P＞0.05），具有可比性。本研究經永安市立醫院醫學倫理委員會批準[倫理審批號：2021醫院倫審（028）號]。

1.2 診斷標準 西醫符合相關文獻中[7]慢性乙肝肝硬化診斷標準，且處于代償期。中醫符合相關文獻[8]中肝纖維化診斷標準，證型為肝郁脾虛型，主癥為脅肋脹滿疼痛，胸悶善太息；次癥為精神抑郁或性情急躁，納食減少，脘腹痞悶，神疲乏力；舌質淡苔白，脈沉弦。

1.3 納入與排除標準 納入標準：符合上述中西診斷標準；臨床資料完整。排除標準：近期內接受過相關治療者；有本研究用藥禁忌證者；合并其他類型（甲、丙、丁等）慢性肝硬化者；合并嚴重胃腸道、代謝類、內分泌類疾病者；心、肝、腎等臟器功能不全者；伴有精神或認知功能障礙，治療依從性差者；妊娠期或哺乳期婦女；合并肝癌者；Child-Pugh肝功能分級C級者。

1.4 治療方法 對照組：充分保證休息，給予高維生素、易消化的食物，禁煙忌酒。給予恩替卡韋分散片（國藥準字H20100129）0.5 mg口服治療，1次/d。研究組：在對照組基礎上給予柴苓湯輔助治療，方劑組成：澤瀉25 g，黨參、柴胡、茯苓、豬苓各15 g，桂枝12 g，姜半夏、白術、大棗各10 g，黃芩、生姜各6 g，以600ml水煎至400ml，于早晚飯后服用，200ml/次。兩組均治療6個月。

1.5 觀察指標（1）臨床療效。療程結束后評估，治療后臨床癥狀消失，肝功能恢復正?；蚧乜s，無壓痛及叩痛，乙肝病毒（HBV DNA）轉陰且穩定＞6個月為顯效；治療后癥狀明顯減輕或消失，肝脾腫大穩定不變，無明顯壓痛及叩痛，肝功能檢查較之前有改善，HBV DNA轉陰且穩定＞3個月為有效；未達到上述標準則為無效。（2）對比治療前、治療6個月后兩組中醫證候積分，將脅肋疼痛、肝脾腫大、脘悶腹脹、食欲不振、神疲乏力癥狀按照無、輕、中、重分別賦予0、2、4、6分，得分越高則臨床癥狀越明顯[9]。（3）肝功能指標。收集治療前、治療6個月后兩組空腹靜脈血4 ml，以3 000 r/min離心10 min后取血清存于-20℃的環境中保存待檢。選擇貝克曼AU5800生化分析儀，檢測天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、總膽紅素（TBil）、白蛋白（ALB）水平。（4）肝纖維化四項。選擇自動化學發光免疫分析儀，采用化學發光法檢測透明質酸酶（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）水平。（5）統計兩組胃腸道（腹瀉、消化不良、惡心嘔吐）、神經系統（頭暈、頭痛）等不良反應發生情況。

1.6 統計學方法 采用SPSS23.0軟件處理數據。中醫證候積分、肝功能及肝纖維四項指標水平等計量資料以（±s）表示，行t檢驗；治療總有效率及不良反應發生率等計數資料用%表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效對比 研究組治療總有效率為87.69%，高于對照組的70.91%（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效對比[例（%）]

2.2 兩組中醫證候積分對比 治療6個月后兩組脅肋疼痛、肝脾腫大、脘悶腹脹、食欲不振及神疲乏力評分均低于治療前，且研究組低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組中醫證候積分對比（分，±s）

表2 兩組中醫證候積分對比（分，±s）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

脘悶腹脹治療前 治療6個月后對照組研究組組別 n 脅肋疼痛治療前 治療6個月后肝脾腫大治療前 治療6個月后2.36±0.24*1.27±0.18*28.385 0.000組別 n 食欲不振治療前 治療6個月后55 65 t P 3.25±0.47 3.28±0.44 0.361 0.719 2.48±0.39*1.07±0.21*25.166 0.000 3.04±0.20 3.08±0.21 1.063 0.290 2.26±0.18*1.03±0.15*40.834 0.000 3.07±0.22 3.10±0.20 0.782 0.436神疲乏力治療前 治療6個月后對照組研究組1.89±0.37*1.25±0.21*11.873 0.000 55 65 t P 3.14±0.55 3.20±0.58 0.578 0.564 1.98±0.36*1.09±0.24*16.143 0.000 3.11±0.72 3.15±0.70 0.308 0.759

2.3 兩組肝功能指標對比 治療6個月后兩組 AST、ALT、TBil水平較治療前降低，ALB水平較治療前升高，且研究組AST、ALT、TBil水平低于對照 組，ALB水平高于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組肝功能指標對比（±s）

表3 兩組肝功能指標對比（±s）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

ALB（g/L）治療前 治療6個月后對照組研究組組別 n AST（U/L）治療前 治療6個月后ALT（U/L）治療前 治療6個月后TBil（μmoL/L）治療前 治療6個月后34.26±2.17*37.23±2.08*7.641 0.000 55 65 t P 71.38±10.42 72.07±10.83 0.355 0.723 45.18±10.63*37.24±11.85*3.833 0.000 85.36±12.41 84.23±12.08 0.504 0.615 44.79±12.85*37.13±6.26*4.249 0.000 43.46±6.27 42.51±6.33 0.823 0.412 34.36±3.56*27.41±2.73*12.092 0.000 30.43±3.24 30.75±2.83 0.578 0.565

2.4 兩組肝纖維化四項水平對比 治療6個月后兩組HA、LN、Ⅳ-C、PCⅢ水平較治療前降低，且研究組低于對照組,差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組肝纖維化四項水平對比（ng/ml，±s）

表4 兩組肝纖維化四項水平對比（ng/ml，±s）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

PCⅢ治療前 治療6個月后對照組研究組組別 n HA治療前 治療6個月后LN治療前 治療6個月后Ⅳ-C治療前 治療6個月后92.46±8.95*72.36±9.82*11.632 0.000 55 65 t P 467.29±63.24 471.38±60.72 0.361 0.719 299.34±21.26*253.47±18.65*12.590 0.000 150.37±19.28 152.36±18.43 0.577 0.565 131.24±10.53*126.52±9.07*2.638 0.009 167.83±20.26 170.53±18.84 0.756 0.451 140.26±18.72*121.39±16.55*5.860 0.000 124.71±9.26 126.30±9.75 0.911 0.364

2.5 兩組并發癥發生情況對比 研究組并發癥發生率為13.85%，與對照組的12.73%比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組并發癥發生情況對比[例（%）]

3 討論

肝硬化是由于不同疾病因素長期作用于肝臟所致的一種慢性、進行性、彌漫性肝臟疾病終末階段，在我國以乙肝肝硬化的發生率最高，臨床治療難度相對較大，且預后較差[10]。目前，臨床主要以盡早抑制HBV病毒的復制，阻斷肝纖維化發展達到緩解患者臨床癥狀、改善預后的目的。恩替卡韋作為核苷類藥物，被廣泛應用于慢性成人乙型肝炎患者的治療中，可有效抑制HBV病毒復制活躍，對延緩肝硬化發展具有較佳療效。另外，恩替卡韋因具有較低的耐藥率被廣大醫患所接受[11]。但有研究發現，恩替卡韋在對乙型肝炎肝硬化患者抗纖維化中的治療作用有限[12]。因此，選擇合理、高效的藥物輔助治療，從而進一步提高療效，延緩肝纖維化發展具有重要意義。

古代中醫學中并無肝硬化病名，可將其歸屬于“積聚”范疇。該病是由于肝氣郁滯，脾失健運，中焦氣機升降受阻，進而引發膽腑郁熱，加之氣滯、血瘀等多種因素相互影響，積聚于肝脾而致病[13]。病機上，乙肝肝硬化屬于虛實夾雜，本虛標實，各致病因素停聚肝脾日久則致病，因此治療應以疏肝健脾、行氣利濕的原則為主。本研究研究組總有效率達87.69%，治療后各項證候積分低于對照組，結果提示柴苓湯輔助恩替卡韋抗病毒治療可提高肝郁脾虛型乙肝肝硬化患者的療效，緩解臨床癥狀。分析原因可能為，恩替卡韋為鳥嘌呤核苷類似物，通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，對HBV多聚酶具有良好的抑制作用。此外，恩替卡韋通過與HBV多聚酶天然第五三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷的競爭作用，可有效抑制HBV的活性，達到緩解患者臨床癥狀的效果[14]。柴苓湯由澤瀉、黨參、柴胡、茯苓、豬苓、桂枝、姜半夏、白術、大棗、黃芩、生姜組成，方中柴胡具有疏肝解郁之效；黨參健脾益肺；澤瀉利水滲濕；茯苓、豬苓健脾、利水滲濕；桂枝助陽化氣；姜半夏溫中；白術健脾益氣、燥濕利水；黃芩清熱燥濕；生姜、大棗解表散寒、補脾胃、調和諸藥。諸藥合用共奏健脾疏肝、利水行氣之功。

肝纖維化屬于肝硬化患者的病理生理過程，在肝臟受損或修復愈合的過程中均會伴有肝纖維化，若長期無法治愈肝纖維化則會進展為肝硬化，加重臨床癥狀。HA、LN、CIV、PIIINP是臨床肝纖維化四項檢查的重要指標，也是評估病情發展與治療效果、肝纖維化程度的重要依據。本研究研究組治療后AST、ALT、TBil及肝纖維四項（HA、LN、Ⅳ-C及PCⅢ）指標水平低于對照組，ALB水平高于對照組，結果提示柴苓湯輔助恩替卡韋可改善肝郁脾虛型乙肝肝硬化患者肝功能及肝纖維化四項相關指標的水平。陳鵬蘭等[15]對90例乙肝肝硬化患者給予柴苓湯聯合恩替卡韋治療，結果發現，聯合治療可通過下調血漿血管生成因子，明顯提高肝郁脾虛型乙肝肝硬化患者的療效，且有利于肝功能與肝纖維化指標水平的改善，這與本研究結果近似。

綜上所述，肝郁脾虛型乙肝肝硬化患者采用柴苓湯輔助恩替卡韋抗病毒治療的療效較單獨恩替卡韋抗病毒治療更佳，可有效緩解患者臨床癥狀，改善肝功能及肝纖維化，且不會明顯增加藥物不良反應發生風險。