熊去氧膽酸聯合甘草酸二銨治療非酒精性脂肪肝

王章云

（江蘇省無錫市新吳區新瑞醫院感染肝病科 無錫 214142）

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是指非酒精因素誘發的，以彌漫性肝細胞大泡性脂肪病變為特征的疾病，患者以消化不良、肝區腫痛等為常見表現，若不及時采取有效治療，病情肆意進展，除了會引起肝臟有關疾病，心血管、慢性腎臟等不良并發癥也不容忽視[1～2]。現階段NAFLD 的主要治療方法為調脂、保肝，聯合運動、飲食等。甘草酸二銨腸溶膠囊是具有抗炎、保肝作用的中成藥，既往常用于病毒性肝炎等疾病的治療中，且效果顯著[3～4]。熊去氧膽酸可加速膽固醇溶解，減少肝臟中膽固醇的合成，主要用于膽汁淤積性治療。但熊去氧膽酸在機體含量較低，考慮其功效顯著，可通過增加熊去氧膽酸在機體內的含量，幫助膽固醇溶解[5]。鑒于此，本研究觀察熊去氧膽酸片聯合甘草酸二銨腸溶膠囊對非酒精性脂肪肝患者血脂及肝功能的影響。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021 年1 月至2022 年 5 月醫院收治的66 例NAFLD 患者為研究對象，采用隨機數字表法將其分為對照組與實驗組，各33 例。對照組男18 例，女15 例；年齡 42～63 歲，平均（52.35±2.07）歲；病程 1～5 年，平均（3.42±0.35）年；脂肪肝分級：輕度18 例，中度13 例，重度2 例。試驗組男 17 例，女 16 例；年齡 42～65 歲，平均（52.30±2.03）歲；病程 1～5 年，平均（3.45±0.38）年；脂肪肝分級：輕度19 例，中度11 例，重度3 例。兩組上述資料均衡可比（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準（批準文號：20201252）。

1.2 入組標準 納入標準：符合《中國非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010 年修訂版）》[6]中NAFLD診斷的相關內容。不飲酒/女性不足70 g/w，男性飲酒量不足140 g/w；肝臟影像學示彌漫性脂肪肝；超聲影像示肝臟近場回聲呈彌漫性增強且高于腎臟，遠場回聲強度呈遞減；肝內管道結構模糊；患者及家屬均自愿簽署知情同意書。排除標準：伴其他肝性疾病者，如病毒性肝炎，家族肝炎史等；伴免疫系統、感染等疾病者；妊娠期或哺乳期女性；依從性低影響本研究開展者。

1.3 治療方法 所有患者均進行低糖、低膽固醇、高蛋白、高維生素等飲食，早晚低強度運動30 min，如散步、慢跑等。對照組在基礎干預上聯合甘草酸二銨腸溶膠囊（國藥準字H20040628）治療，150 g/次，3 次/d。試驗組在對照組基礎上聯合熊去氧膽酸片（國藥準字 H31021875）治療，0.25 g/次，3 次 /d。兩組均治療2 個月。

1.4 觀察指標 （1）臨床療效[7]：治愈，肝功能恢復正常，肝臟CT 或B 超結果顯示影像均正常，肝臟蓄積脂肪含量不足5%；顯效，肝功能指標顯著下降，＜正常值的2 倍，肝臟影像學較治療前恢復2 個等級，肝臟蓄積脂肪含量≥5%且≤10%；有效，實驗室肝功能指標下降，但仍＞正常值的2 倍，肝臟影像學較治療前恢復1 個等級，肝臟蓄積脂肪含量＞10%；無效，治療后未出現上述現象。（2）血脂水平：采集患者空腹靜脈血 5 ml，高速離心（3 000 r/min，10 min）后留取上層清液，治療前、治療后經酶聯免疫吸附法檢測血清總膽固醇（TC），選擇性抑制法測定高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、磷酸甘油氧化酶法測定血清甘油三酯（TG）、直接勻相法測定低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。試劑盒均購自北京永輝生物科技有限公司生產。（3）肝功能：利用日立7600 全自動生化分析儀檢測天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、γ-谷氨酰轉肽酶（GGT）。（4）不良反應：如胃腸道反應、乏力、頭暈、皮膚瘙癢等。

1.5 統計學方法 采用SPSS24.0 統計學軟件處理數據，經Shapiro-Wilk 正態性檢驗符合正態分布的計量資料以（）表示，組間比較行獨立樣本t檢驗，配對資料行t檢驗；計數資料用%表示，行χ2檢驗，等級資料進行秩和檢驗，檢驗水準α=0.05。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療效果比較 試驗組整體治療效果高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療效果比較[例（%）]

2.2 兩組肝功能指標比較 治療前，兩組血清AST、ALT、GGT 水平對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組血清 AST、ALT、GGT 水平均下降，且試驗組低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組肝功能指標比較（U/L，）

表2 兩組肝功能指標比較（U/L，）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

時間 組別 n AST ALT GGT治療前 對照組試驗組33 33 t P治療后 對照組試驗組33 33 t P 72.35±12.25 72.38±12.28 0.010 0.992 52.12±10.25*33.52±8.45*8.043 0.000 115.36±28.45 115.41±28.12 0.007 0.994 72.45±12.25*36.12±10.25*13.066 0.000 93.52±10.56 93.24±10.48 0.108 0.914 65.41±8.11*47.02±5.63*10.701 0.000

2.3 兩組血脂水平比較 治療前，兩組血清TG、TC、HDL-C、LDL-C 水平對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組血清 TG、TC、LDL-C 水平均下降，HDL-C 水平升高，且試驗組血清TG、TC、LDL-C 水平低于對照組，HDL-C 水平高于對照組（P＜0.05）。見表 3。

表3 兩組血脂水平比較（mmol/l，）

表3 兩組血脂水平比較（mmol/l，）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

時間 組別 n TG TC HDL-C LDL-C治療前 對照組試驗組33 33 t P治療后 對照組試驗組33 33 t P 3.33±0.25 3.35±0.27 0.312 0.756 1.72±0.20*1.16±0.13*13.486 0.000 7.05±1.41 7.07±1.43 0.057 0.955 4.78±1.18*4.01±1.03*2.824 0.006 1.23±0.21 1.25±0.25 0.352 0.726 3.25±0.33*4.05±0.28*10.619 0.000 4.29±0.18 4.25±0.19 0.878 0.383 3.36±0.15*3.03±0.12*9.869 0.000

2.4 兩組不良反應發生情況比較 兩組胃腸道反 應、乏力、皮膚瘙癢、頭暈等不良反應發生率對比，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應發生情況比較[例（%）]

3 討論

流行病學顯示，NAFLD 近年來在成年人中的發病率不斷上升，該病發病機制復雜，尚未完全明確，研究認為機體發生胰島素抵抗后，導致葡萄糖攝取紊亂，高胰島素血癥發生，肝臟脂質合成加速，脂肪蓄積不斷增加，引起肝細胞脂毒性。另外，因代謝紊亂引起的氧化應激反應造成肝細胞損傷，誘發并加重炎癥反應，引起肝炎、肝硬化[8～9]。目前該病治療主要從促進肝細胞代謝、降脂等入手，尚無特效藥，故如何選取藥物治療方案尤為關鍵。

本研究結果顯示，試驗組整體治療效果優于對照組，提示熊去氧膽酸片聯合甘草酸二銨腸溶膠囊治療非酒精性脂肪肝療效顯著。甘草酸二銨提取自甘草，保護肝細胞、改善肝功能、抗炎等效果顯著，化學結構類似類固醇，阻止醛固酮與可的松滅活，直接抑制諸多炎癥因子的釋放，如前列腺素E、花生四烯酸等，此外其還可降低磷酸酶A2 活性，降低氨基酸的代謝產物，修復受損肝細胞，強化正常肝細胞的生理作用[10～11]。熊去氧膽酸為親水性膽汁酸加速受損肝細胞，通過延緩病毒凋亡、抗炎等阻滯病情進展，具體表現為：可與細胞膜上非極性區結合，增加線粒體膜通透性，阻止線粒體破裂，通過阻止細胞色素C分泌達到抑制肝細胞凋亡的目的；加速體內膽固醇轉化、代謝，阻斷肝細胞脂肪入侵，減少肝臟脂肪蓄積；結合疏水性膽汁酸，激活肝星狀細胞，降低脂質過氧化、過氧化應激反應對肝細胞的損害；增加過氧化氫酶活性，增強肝臟解毒、抗毒能力，幫助肝糖原累積；激活糖皮質激素受體，抑制組織相容性復合體基因表達情況，調節機體免疫[12～14]。

NAFLD 患者多表現轉氨酶高表達，脂肪變性與肝功能受損有關，肝臟作為機體代謝中心樞紐，再加上NAFLD 疾病本身的病理特征即脂肪變性、肝細胞脂肪蓄積等，患者肝功能與血脂相關指標可直接用來評估患者疾病預后情況[15～16]。本研究結果顯示，治療后，相較于對照組，試驗組血清TG、TC、LDL-C、AST、ALT、GGT 水平下降，HDL-C 水平升高，提示熊去氧膽酸片聯合甘草酸二銨腸溶膠囊，可改善NAFLD 患者血脂表達，促進肝功能恢復。此外，兩組胃腸道反應、乏力、皮膚瘙癢、頭暈等不良反應發生率對比差異無統計學意義，提示熊去氧膽酸片聯合甘草酸二銨腸溶膠囊治療方案，安全可靠，能夠在臨床推廣借鑒。綜上所述，熊去氧膽酸片聯合甘草酸二銨腸溶膠囊治療NAFLD，有利于改善患者血脂水平，促進肝功能恢復，整體治療效果理想，且安全可靠。