子癇前期病因機制的研究進展

廖婷婷 廖嬋嬋 胡艷君

溫州市人民醫院婦產科，浙江溫州 325000

子癇前期（preeclampsia，PE）是一種多系統、多器官損害的妊娠相關疾病，占所有孕婦的2%～8%[1]。妊娠20 周后新發高血壓，特征為收縮壓≥140mmHg（1mmHg=0.133kPa）或舒張壓≥90mmHg，蛋白尿≥0.3g/24h 稱之為子癇前期[2]。它會導致母體多器官功能障礙，胎兒生長受限，早產等不良結局[3]。目前導致子癇前期發生的病理機制主要包括滋養層增殖抑制、滋養細胞分化受損、血管內皮損傷、免疫調節失去平衡等因素。治療該病的唯一方法是娩出胎兒，所以預防妊娠期高血壓的進一步發展，尋找預防和治療子癇前期的靶點顯得尤為重要。

1 血管內皮損傷

所有子癇前期的臨床表現均可解釋為機體對全身內皮功能障礙的反應。大量研究表明，胎盤釋放的血管生成因子和抗血管生成因子失衡是造成子癇前期的原因。人體內發揮主要作用的抗血管生成因子是血管內皮生長因子受體和可溶性內皮糖蛋白。內皮生長因子受體1 也稱為可溶性fms 樣酪氨酸激酶-1（fms-like tyrosine kinase-1，sFlt-1），有研究發現減少滋養細胞sFlt-1 的分泌能減輕細胞滋養層的內皮功能障礙[4]。可溶性內皮糖蛋白（soluble endoglin，SEng）具有降低促血管生成和血管擴張的作用，而在子癇前期患者的血清中sEng 濃度被發現是升高，胎盤生長因子的游離水平則顯著降低[5]。這些血管生成因子的改變先于子癇前期臨床癥狀的出現，并與疾病嚴重程度相關[6]。所以，血管內皮生長因子受體和胎盤生長因子的測定可以幫助提高孕早期子癇前期預測率，它們均增加內皮細胞黏附、趨化性并增加血管生成[7]。sFlt-1 還能通過降低游離血管內皮生長因子受體的可用性，導致一氧化氮（nitric oxide，NO）合成下降，使得子癇前期的病情加重[8]。Shaheen等[9]將600 名孕婦分為3 個組，按照PE 的嚴重程度分為正常組，輕度子癇前期組和重度子癇前期組，進一步檢測各組NO 水平，發現PE 組的NO 濃度均降低。NO 的合成減少，使得子癇患者病情進一步發生、發展。

研究發現，在疾病加劇過程中，腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）也參與其中，它能激活血管內皮細胞，促進滋養細胞凋亡，增加血管通透性。此過程通過內皮素-1（endothelin，ET-1）及其受體A 通路激活內皮細胞，導致血皮內皮損傷及血管功能障礙[10]。通過對血管內皮生長因子受體、胎盤生長因子、sEng、NO 等生物標志物水平的檢測，提高早期臨床診斷率且最大限度地減少子癇前期孕婦的不良結局。

2 滋養細胞侵襲異常

胎盤是人類妊娠期間由胎膜和子宮內膜聯合長成的母子間相連的器官，對胎兒的生長發育極其重要。子宮螺旋動脈成功重塑是胎盤給胎兒提供充足氧氣和營養物質的關鍵因素。子癇前期患者子宮螺旋動脈浸潤深度是正常妊娠的1/2，大量研究證實滋養細胞分化缺陷和侵入不足是導致子宮螺旋動脈重塑不成功的一種機制[11]。有研究發現膠原蛋白I 是通過抑制細胞外調節蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）磷酸化和WNT/β-catenin 信號通路來抑制滋養細胞的增殖和侵襲，從而誘導子癇前期樣癥狀[12]。

此外，滋養細胞分化缺陷會導致滋養層細胞合胞不足，此過程與很多分子表達的改變相關：如黏附分子、細胞外基質分子、金屬蛋白酶等。劉蓓蓓等[13]采用免疫組化方法定位胎盤組織中的黏附分子，發現子癇組黏附分子的表達低于正常組。有研究通過降低滋養細胞中的LIN28B，抑制合胞素1（inhibited syncytin 1，SYN-1），apelin 受體早期內源性配體（early endogenous ligands for apelin receptors，ELABELA）的表達，并增加了轉化生長因子-β4（transforming growth factor-β，TGF-β4）和TNF-α基因水平的表達[14]，以上結果進一步表明減少滋養層侵襲和合胞化能導致子癇前期的發生、發展。

黏附分子的改變參與了滋養層細胞的黏附過程。合適數量的黏附分子可以維持血管的穩定，誘導和加強滋養層細胞向蛻膜、肌肉和血管浸潤，使胎盤黏附牢固。最近一項研究表明，破化滋養層細胞的黏附，會導致侵入子宮內膜螺旋動脈的過程受損[15]。眾所周知，叉頭框蛋白O3a（forkhead box O3，FoxO3a）基因可調節腫瘤侵襲和遷移，在子癇前期發生過程中，FoxO3a 基因表達減少阻止了細胞間細胞黏附分子啟動子區域的轉錄過程，致使滋養層細胞的侵襲和遷移減少，增加了氧化應激下的細胞凋亡，使細胞周期停滯在G1 期，阻礙了滋養細胞合胞化進程[16]。

3 免疫學因素

持續妊娠的重要前提是母體免疫系統對其充分耐受，本質是存在于母體內的免疫細胞對胎盤滋養細胞的攻擊減弱。在子癇前期患者體內，促炎細胞因子和抗血管生成因子的升高，免疫系統的激活逐漸增加。

Toll 樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）在先天免疫反應中起關鍵作用，可辨別出特定的病原體相關分子模式，并啟動一系列的信號以刺激細胞因子和趨化因子。與此同時，在子癇前期中TLR4被過度表達[17]。Scalise等[18]通過沉默小鼠的TLR4基因導致小鼠體內的巨噬細胞未能產生病毒巨噬細胞炎癥蛋白2（viral macrophage inflammatory protein 2，MIP-2）、白細胞介素-6（interleukin 6，IL-6）、白細胞介素-1β（interleukin β，IL-1β）和白細胞介素-10（interleukin 10，IL-10）等炎性反應介質。另外，TLR4 還能影響FOXP3 和細胞毒性T 淋巴細胞相關蛋白 4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）的表達，從而降低調節性T 細胞的免疫抑制功能[19]。Zhou等[20]通過姜黃素降低子癇前期小鼠體內的炎癥因子如TNF-α、IL-1β、IL-6的表達和趨化因子的水平，從而有效抑制巨噬細胞激活。母體循環的炎癥因子過高，則會加強對胎盤滋養細胞的攻擊。這些趨化因子和炎癥因子是由存在于母胎界面的蛻膜自然殺傷細胞釋放。蛻膜自然殺傷細胞還能影響滋養層侵襲、組織重塑、胚胎發育和胎盤的形成。研究發現，巨噬細胞通過減少白細胞介素（interleukin 15，IL-15）的表達來減弱蛻膜自然殺傷細胞的細胞毒性，從而減少炎癥因子等的釋放[21]。轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β，TGF-β1）是一種有效的調節性T 細胞生長抑制劑，能抑制調節性T 細胞分泌白細胞介素-2（interleukin 2，IL-2）。與血壓正常的孕婦相比，晚發性子癇前期的孕婦的母體和臍帶血中TGF-β1 的表達顯著降低[22]。免疫系統過度激活，炎癥及免疫因子釋放增多，會使得滋養細胞受到攻擊，導致細胞增殖，侵入不足，子癇前期進一步加重。

4 遺傳因素

子癇前期具有家族多發性特征提示該病存在遺傳因素，種族不同也會導致子癇前期的結局不同。將555 446 名瑞典孕婦和79 243 名中國孕婦進行比較，發現子癇前期疾病在瑞典和中國的總體患病率相似，但是發展呈重度子癇的患病率中國孕婦高于瑞典孕婦[23]。陳紅琴等[24]在正常孕婦和子癇前期孕婦之間檢測CXC 趨化因子受體2（the CXC chemokine receptor 2，CXCR2）基因的多態性，發現CXCR2 基因多態性與子癇前期風險增加之間存在相關性。用人類基因表達微陣列數據和相應的DNA 甲基化微陣列數據分析子癇前期胎盤組織和正常組胎盤組織，發現纖維結合蛋白（human native protein，FN1）可能通過調節人絨毛外滋養細胞的血管內皮生長因子受體3 和β1 整合素之間的相互作用，進一步改變滋養細胞的分化、凋亡、侵襲[25]。因此，遺傳基因的差異有可能參與子癇前期的發生、發展。

綜上所述，子癇前期的發生過程是錯綜復雜的，病因機制是相互影響的。它最初是淺層細胞滋養層向子宮螺旋小動脈遷移不足，導致妊娠早期螺旋動脈重塑不足。病情進一步發展則使胎盤螺旋小動脈出現搏動性高壓血流，導致胎盤出現過度氧化應激，絨毛膜能量及氧氣補充不足。胎盤出現缺血與再灌注現象，進一步細胞出現凋亡，胎盤因子和血管內皮生長因子進入母體循環失去平衡，最后促進血管內炎癥反應因子大量釋放，造成母體血管內皮功能障礙。目前子癇前期的研究機制尚未完全闡明，還需要進一步研究。明確發病機制能更好地確定子癇前期地潛在治療靶點，確保更好的預防和治療該疾病，改善母嬰結局。