新型透皮給藥系統利多卡因的研究進展

張嫦珍 周燕 王衛華 施利群

1.中國科學院大學寧波華美醫院藥學部，浙江寧波 315012；2.浙江鼎泰藥業股份有限公司藥物研發部，浙江桐鄉 314500；

利多卡因是臨床上常用的酰胺類局部麻醉藥，其具有起效快、擴散性強、作用時間長等特點。臨床上常用于神經阻滯、表面麻醉以及抗心率失常等方面。然而，利多卡因口服劑型存在嚴重的肝臟首過效應，注射劑肝毒性較大，且使患者血流動力學增加[1]，引起血藥濃度升高而導致心律失常的發生，嚴重影響患者預后[2]。

透皮給藥系統（transdermal drug delivery system，TDDS）又稱為經皮吸收制劑，是指藥物以皮膚貼敷方式，按照一定的速率通過皮膚角質層，經毛細血管吸收進入體循環而發揮藥效的一類新型給藥系統。近年來，TDDS 以其無需針刺、可以避免胃腸道反應以及肝臟首過效應、提高生物利用度等優勢被廣泛研究。TDDS 可根據不同情況控制藥物釋放，有助于該方法的持久性。而且，由于TDDS 是一種無創給藥方法，對患者的痛苦和負擔最小，可以安全、方便地為兒童或老年人用藥。目前，常采用物理和化學的方法促進藥物吸收，使藥物進入人體內快速發揮作用。有關利多卡因經皮給藥制劑主要包括軟膏劑、貼劑、凝膠劑、微乳、脂質體、醇質體及巴布劑等劑型。本文就利多卡因在新型透皮給藥系統中的研究作一綜述，為其臨床應用提供理論參考。

1 利多卡因透皮給藥劑型

1.1 乳膏劑

復方利多卡因乳膏是由2.5%利多卡因和2.5%丙胺卡因通過形成低共熔混合物而制成的水包油型乳膏，通過阻斷皮膚傷害感受器的鈉通道而抑制疼痛等感覺信號的傳導，在皮膚局部麻醉以及與疼痛相關的小型手術中均有廣泛應用。但由于皮膚角質層的屏障作用存在起效慢、作用時間短等缺陷，且在涂抹過程中使用不便，不能很好的滿足臨床需要。外用復方利多卡因乳膏亦有接觸性皮炎的報道[3]。因此，在使用前應詳細詢問藥物過敏史，告知患者該藥可能出現的不良反應。

1.2 凝膠貼膏

5%利多卡因凝膠貼膏能夠作用于神經細胞膜的鈉離子通道，從而起到穩定神經細胞膜，阻斷神經興奮與傳導的作用，解決了乳膏劑涂抹不便的缺陷。通過采用獨特的水凝膠交聯和促滲技術制備利多卡因凝膠貼膏（面積14cm×10cm，含利多卡因700mg），能夠使藥物迅速穿過皮膚角質層的屏障作用而發揮療效[4]。

1.3 貼劑

利多卡因外用貼劑可直接作用于疼痛部位，具有不良反應少、耐受性好、適用范圍廣等特點。研究發現，在使用3 貼5%利多卡因貼劑12h 后，僅有少量吸收進入血液循環，大部分利多卡因殘留于廢貼中，且吸收緩慢，利多卡因濃度不會隨著每日使用而增加[5,6]。

1.4 凝膠劑

研究發現，利多卡因凝膠劑能夠延長藥物作用時間、減慢藥物吸收。研究發現，在大鼠真皮組織液中利多卡因質量濃度達到12mg/L時產生局部麻醉作用，其起效時間為50min[7]。通過長期毒性試驗發現，豚鼠皮膚連續涂抹利多卡因凝膠30d，其最大耐受量為20g/kg[8]。利多卡因凝膠對完好皮膚無明顯刺激性，但對受損皮膚使用時存在中度刺激性，故不適用于創傷皮膚[9]。薄荷醇對多種藥物的經皮吸收具有顯著的促進作用，選用3%薄荷醇作為促滲劑時起效快，可作為10%利多卡因凝膠促滲劑的首選[10]。

1.5 微乳

微乳是由水相、油相、表面活性劑以及助表面活性劑形成的澄清透明或半透明、熱力學穩定的膠體系統，其維持時間大約為1～2h[11]，具有增加利多卡因藥物溶解度、增加透皮速率、提高藥物穩定性的優勢。而且微乳的表面張力較低，易于潤濕皮膚，使角質層的結構發生改變，以此促進利多卡因經皮吸收進入體循環。在微乳劑制備中，油相的選擇對其透皮速率影響較大，經皮滲透實驗發現：油酸微乳＞油酸乳劑＞飽和水溶液＞膠束溶液[12]。但利多卡因微乳的制備需要大量表面活性劑和醇類助表面活性劑的使用，使其具有潛在的刺激性，引起皮膚干燥、脫水等現象，造成的安全隱患限制了相關產品的開發[13]。

1.6 納米乳

納米乳是由油、水、乳化劑和助乳化劑組成的一種新型納米載藥系統，具有粒徑小、黏度低，可提高難溶性藥物的溶解度及生物利用度等特點，并可改變難溶性藥物臨床應用劑型較少的現狀。通過Franz 擴散池法對5%利多卡因納米乳、凝膠、酊劑在離體大鼠皮膚的滲透性研究中發現，納米乳的表觀透皮系數Kp 值分別是凝膠的2.4 倍及酊劑的3.2 倍，透皮9h 時5%利多卡因納米乳的累積透皮吸收量也顯著高于凝膠和酊劑，說明利多卡因納米乳有較強的透皮能力[14]。

1.7 微乳凝膠劑

微乳劑黏附性差的特點使其難以長時間停留在皮膚表面，在微乳中加入適宜的高分子凝膠骨架使之成為微乳凝膠能夠解決微乳黏附性差的問題。研究發現，復方利多卡因微乳凝膠的藥物穩態滲透速率優于凝膠劑和乳膏劑，其起效時間更快，麻醉鎮痛效果更好[15]。但由于卡波姆940 的加入使利多卡因微乳凝膠的滲透速率低于微乳[16]。在皮膚刺激試驗中，高劑量的微乳凝膠會對正常完整皮膚產生輕度刺激，而高劑量的微乳凝膠則對正常皮膚沒有刺激性，且鎮痛效果更好[17]。HE 染色發現復方利多卡因微乳凝膠使用后皮膚組織各層結構完整，無明顯炎性病變[15]。

1.8 脂質體

脂質體是指藥物由一層或多層磷脂雙分子層膜包裹所組成的微型囊泡。研究顯示，相較于鹽酸利多卡因水溶液，利多卡因脂質體顯著延長患者感覺功能阻滯時間和運動功能阻滯時間（作用時間12h vs 2h）；且在運動功能恢復后仍保持一定程度的感覺功能阻滯，對感覺與運動功能的阻滯呈現所謂的“分離現象”[18]。也有研究顯示，殼聚糖涂層彈性脂質體實現了利多卡因的高滲透效果[19]，但脂質體經皮給藥后只能停留在角質層上層而不能進入皮膚深層[20]。

1.9 醇質體

醇質體是含有較高濃度乙醇的脂質體，具有單層或多層囊泡結構，可以顯著提高藥物透皮效率，使藥物更有效的經角質層進入皮膚深層，克服了脂質體穩定性差的缺點。利多卡因醇質體具有高包封率，主要是由于醇質體的多囊層結構和組方中的乙醇能有效增加藥物的溶解性的原因，這也使其在經皮吸收過程中可以顯著提升利多卡因濃度梯度而增加單位時間的藥物經皮滲透量，有效縮短利多卡因的起效時間，且對皮膚無刺激性[21]。其經皮滲透性顯著高于脂質體和醇水溶液，具有更快的起效時間和較長的作用維持時間，組方中的乙醇、以及蛋黃卵磷脂和皮膚的協同作用是影響醇質體經皮速率的主要因素[22]。

1.10 巴布劑

巴布劑是指將相關提取物、飲片和化學藥物混合于適宜的親水性基質中，涂布于背襯材料上制成的貼膏劑，具有透皮效果好、血藥濃度穩定及緩釋作用等特點。利多卡因巴布劑能夠穿透完整皮膚，其穿透量足以產生鎮痛作用，但不足以產生完整的神經阻滯作用[23]。研究發現，5%利多卡因巴布劑僅有約3%會被系統吸收，從而降低了藥物毒性風險以及潛在的藥物相互作用[24]。

2 利多卡因透皮吸收的影響因素

2.1 化學促滲

利多卡因作為不溶于水的脂溶性藥物，角質層是其經皮吸收的重要屏障。目前，利多卡因透皮給藥系統使用促滲劑的目的是破壞皮膚表皮組織以增加皮下的滲透效果。通過研究各種促滲劑對利多卡因的促滲作用發現[25]，10%油酸＞3%油溶性氮酮＞5%油溶性氮酮＞3%水溶性氮酮≈10%普朗尼克F-127≈5%水溶性氮酮＞10%N-甲基-2 吡咯烷酮＞5%尿素。

研究表明，利多卡因在油相和表面活性劑中具有較大的溶解度，可將其溶解在油相（肉豆蔻酸異丙酯）或表明活性劑（吐溫類）中以制備水包油型微乳制劑，從而增加其透皮效果[26]。而鹽酸利多卡因作為水溶性藥物，在對巴布劑的研究中發現促滲劑丙二醇的效果更好[27]。

2.2 物理促滲

微激光預處理能夠克服皮膚角質層的屏障作用，顯著增加利多卡因的皮膚滲透量，加快利多卡因吸收[28]。利用低頻超聲波處理同樣可以有效促進利多卡因的皮膚滲透量[29]。

2.3 藥物粒徑

藥物的透皮吸收受到藥物顆粒大小的影響，較小的粒徑以及良好的粒徑分布更有利于藥物的透皮吸收。如5%利多卡因醇質體粒徑為納米級別，其多分散性指數為（0.42±0.21），具有較小的粒徑和較均一的粒徑分布[30]。與其他透皮給藥載體相比，醇質體藥物滲透效果更好，其原因在于醇質體具有較小的粒徑，透皮時間明顯減少[31]。臨床應用見表1。

表1 利多卡因透皮給藥劑型臨床應用

3 總結及展望

透皮給藥系統作為一種新型的給藥方式，具有改善患者依從性、持續釋放和避免口服引起的胃腸道刺激及肝臟首過效應等優點。近年來，有關利多卡因透皮制劑的研究已取得一定的成果，利用物理、化學促滲等方法使藥物能夠快速、安全的進入體循環而發揮作用。但以上方法均存在一定的局限性，如化學促滲易產生刺激性，干擾皮膚細胞結構；物理促滲存在成本高以及皮膚傷害性等缺點。因此，新型透皮劑型載體的研究在新型透皮給藥系統中占有重要地位。通過對利多卡因的透皮劑型、基質性質、促滲劑等影響透皮吸收的因素進行分析，借鑒現代透皮吸收的研究手段與方法，選擇合適的促滲劑及劑型對提高利多卡因的透皮效果具有重要意義。

近年來相繼報道了利多卡因透皮技術在兒科手術、靜脈穿刺、神經病理性疼痛等方面的臨床應用，但均還處于研究初期，用于臨床的劑型還有待進一步提高。經皮給藥系統研究的重點和難點是如何提高藥物透皮速率以及藥物透皮量，通過篩選不同的經皮給藥載體和促滲劑以減少其不良反應的發生。同時，提高藥物生物利用度，減少利多卡因在劑型制備過程中的浪費也是研究利多卡因新型透皮給藥系統時面臨的一大挑戰。隨著新型透皮給藥系統的深入研究，相信利多卡因新型透皮給藥系統的研究有希望在今后安全、高效的應用于臨床。