王 甜

(山東商業職業技術學院，山東濟南 250103)

馬波沙星(marbofloxacin)是一種新型的氟喹諾酮類抗生素，根據臨床經驗可知其對革蘭氏菌和支原體都有良好的抑制效果，且表現出適用性好，抗菌活性高，容易吸收利用等優勢。上世紀九十年代，該藥被威隆公司開發且投放到市場[1]，在英國、法國、美國等多個國家和地區上市銷售，并作為一種重要的動物專用藥，廣泛應用于豬、牛(包括泌乳期奶牛)、狗和貓上，劑型主要包括注射液和寵物用片劑，用于治療牛呼吸系統疾病、豬乳房炎-子宮炎-無乳癥(MMA)、寵物細菌感染等。馬波沙星的抗菌活性高，適用范圍廣，因而目前獲得廣泛關注，國內已經批準浙江國邦藥業有限公司、河北天象生物藥業有限公司、江蘇慧聚藥業有限公司生產馬波沙星原料藥，批準保定陽光本草藥業有限公司、江西傲新生物科技有限公司、湖北回盛生物科技有限公司、天津生機集團股份有限公司、河北遠征藥業有限公司等生產馬波沙星制劑，具有廣闊的市場前景。

1 馬波沙星的分子式

馬波沙星的化學名稱為9-氟-2,3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶-[3,2,1-ij](4,1,2)苯并噁二嗪-6-羧酸，分子式為C17H19FN4O4，結構式如上圖1所示。

圖1 馬波沙星的化學結構式

2 馬波沙星的作用機制

研究發現馬波沙星的作用機制為，其抑制細菌DNA回旋酶(又稱Ⅱ型拓撲異構酶)，對細菌遺傳物質的復制和表達進行干擾，在此基礎上阻礙了細菌的分裂過程。馬波沙星除能抑制Ⅱ型拓撲異構酶以外，還可抑制細菌內的Ⅳ型拓撲異構酶活性[2-4]。馬波沙星的抗菌作用機制不同于其他抗菌藥物，故產生交叉耐藥的可能性很小。

3 馬波沙星的藥動學

目前，國內外已經報道了關于豬、牛、狗、羅非魚、番鴨、雞等動物體內馬波沙星藥代動力學研究。

根據EMEA報告[5-6]，馬波沙星經口服和注射給藥后吸收良好。馬波沙星Cmax和AUC值與給藥劑量成正比。在豬、牛、狗等幾種動物體內的生物利用度均可達到100%。其在動物組織中分布廣泛。在大鼠和狗體內，藥物在肺、肝和腎臟等組織中的濃度比血漿中高。在人、實驗室動物和豬體內，馬波沙星能較少地吸附于血漿蛋白中(<10%)，而牛中的結合率更高一些(約30%)。馬波沙星主要經尿全部排泄。在所有物種中，未經代謝的馬波沙星是組織殘留和排泄物中的主要成分。殘留物中同時發現了馬波沙星軛合物與少量的去甲基-和N-氧化代謝物。生物轉化的程度非常有限，并且不同物種間的代謝無顯著差別。在交叉試驗設計研究中，分別對妊娠早期、妊娠后期、泌乳期的母豬口服和靜脈注射2 mg/kg·bw馬波沙星后的藥代動力學情況進行比較，結果表明泌乳期母豬的藥物清除所需時間少，藥物消除半衰期較短，血漿藥物濃度較低；靜注后妊娠期、泌乳期母豬的T1/2均值分別為8.22、5.92小時。母豬靜脈注射后，各生理階段母豬中該藥物的分布容積都達到較高水平，由此可判斷出其組織穿透性強。妊娠和泌乳期母豬的口服利用度預計在80%左右。

Pfizer Inc[7]為評估狗體內馬波沙星的血漿藥代動力學，給予口服馬波沙星劑量為1.25 mg/磅和2.5 mg/磅。試驗動物使用12只比格犬(6公，6母)，分成兩組，一組給藥劑量為1.25 mg/磅，另一組為2.5 mg/磅，單次治療。利用HPLC監測給藥后0、0.5、1、1.5、2、4、6、8、12、18、36和48小時血漿中馬波沙星的濃度。1.25 mg/磅組達峰時間Tmax為1.5小時，Cmax為2.0 μg/mL，藥-時曲線下面積AUC0-inf為31.2 μg·h/mL，而對應的消除半衰期t1/2達到10.7小時；2.5 mg/磅組達峰時間Tmax為1.8小時，Cmax為4.2 μg/mL，藥-時曲線下面積AUC0-inf為64 μg·h/mL，終末半衰期t1/2為10.9小時。

Pfizer Inc[7]為評估狗體內馬波沙星的血漿藥代動力學，對狗靜脈注射10%馬波沙星注射液，劑量為2.5 mg/磅，單次注射。試驗動物為6只比格犬(3公，3母)。利用HPLC監測給藥后0、0.1、0.25、0.33、0.67、1、2、4、6、8、12、24、36、48、60和72小時血漿中馬波沙星的濃度。試驗得出，機體總清除率為94 mL/h·kg，穩態下分布體積Vss為1.19 L/kg，藥-時曲線下面積AUC0-inf為59 μg·h/mL，終末半衰期t1/2為9.5小時。

單奇等人[8]針對羅非魚進行研究，分析了其體內馬波沙星的藥動學特征。將研究對象根據給藥方式的不同隨機劃分為兩組，分別予以單劑量肌內注射和口服給藥，對應的水溫保持恒溫30 ℃，藥物劑量為10 mg·kg-1，然后通過熒光色譜技術檢測，且基于藥動學工具中的“非房室模型”進行計算，確定出羅非魚血漿中馬波沙星平均質量濃度在24 h內均高于0.5 μg·mL-1，和主要致病菌的MIC90相比更高。與口服相比，肌內注射模式下，藥物吸收和消除所需時間少，分布范圍廣。根據軟件分析結果表明，肌注給藥的達峰時間(tmax)為0.25 h，表觀分布容積為3.94 L·kg-1；和肌肉注射模式相比，口服藥物吸收和消除速度慢，對應的tmax為4.00 h，表觀分布容積為4.27 L·kg-1。試驗證明，10 mg·kg-1劑量條件下，馬波沙星可有效治療大多數敏感菌引起的羅非魚感染。

王蕊等人[9]研究了健康番鴨通過靜脈注射、肌注及內服馬波沙星后，其體內的藥代動力學和吸收情況。結果顯示，靜注模式下給藥的藥時數據可通過二室開放模型進行擬合，而其余兩種給藥模式的可通過一級吸收一室開放模型來擬合。健康番鴨體內的馬波沙星這種藥物的藥代動力學特征表現為：吸收快且完全，藥效持續的時間長，分布范圍廣，被充分利用。

黃顯會等人[10]探討了健康雞通過靜脈注射、肌內注射及內服馬波沙星后，對應的藥物代謝和利用情況。對相關數據進行統計分析發現，靜注模式下的藥時數據符合三室開放模型，其余兩種給藥模式的數據符合一級吸收二室開放模型。對健康雞而言，其藥動學特征表現為：吸收快，消除速度慢，分布廣。

4 馬波沙星的藥效學及臨床應用

馬波沙星，作為第三代合成的氟喹諾酮類藥物，專門用于治療動物大多數革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌、支原體和一些細胞內病原體(如衣原體和布魯氏菌)感染，具有廣譜抗菌的功效[11]。對于馬波沙星的抗菌活性，研究報道AUC24 h/MIC需要三重抗菌活性，比如，根據PK/PD間接體內療法綜合模型得出的不同生物體液中抑菌、殺菌和實質根除的抗菌活性，這對其進一步應用有重要的意義，也有利于避免不當使用情況下引發的耐藥性問題[12-14]。

王令等[15]研究了馬波沙星對金黃色葡萄球菌的體外抗菌活性和對實驗性雞葡萄球菌病的療效。雞接種金黃色葡萄球菌6 h后，內服和肌注馬波沙星2.5、5、10 mg/kg劑量，每日一次，持續服用3 d。對采集的實驗數據進行統計分析發現，馬波沙星對這種病菌的最小抑菌濃度為0.2 μg/mL；在5、10 mg/kg劑量的條件下，其可很好的抑制葡萄球菌病，相應的治療效果顯著。

鄒明等[16]研究了馬波沙星對豬胸膜肺炎放線桿菌的體外抑菌作用，同時還開展對應的治療實驗。結果發現，豬在接種這種病菌后，短時間內出現急性胸膜肺炎相關病癥，體溫平均升高超過1 ℃以上，約在攻毒4 h開始用藥。肌注給藥，對應的劑量為1.25、2.5、5 mg/kg，一天一次，連續4 d。所得結果發現馬波沙星對這種病菌的最小抑菌濃度為0.01 μg/mL；在豬感染胸膜肺炎放線桿菌后，2.5、5 mg/kg劑量的馬波沙星均有顯著療效，治愈率分別達到80%和90%。另外，未治愈的豬增重也遠高于感染對照組的增重效果。

Ying Qu等[17]在實驗研究過程中建立了多殺性巴斯德菌感染的小鼠肺模型，然后分析了馬波沙星在模型中的藥代和藥效情況。在1.25～10 mg/kg劑量的給藥范圍內，感染中性白細胞減少癥的小鼠血漿內蛋白結合率是29.77%。對采集的實驗數據進行分析，發現其對這種病菌達到靜態效應，下降2-log和3-log殺菌效應條件下的fAUC0-24 h/MIC分別為40.84、139.34和278.08 h。

張玲玲等[18]采用微量稀釋法檢測國內臨床分離的雞、豬大腸桿菌，鴨李氏桿菌，豬鏈球菌對乳酸馬波沙星的藥敏性。在一定適宜條件下開展體外抑菌研究，統計分析實驗數據發現，其對分離的雞和豬大腸桿菌、豬鏈球菌敏感性都達到較高水平，抑菌效果顯著，最小抑菌濃度(MIC)不超過0.5 μg/mL，最小殺菌濃度(MBC)均小于4 μg/mL。

盧燕[19]則設置了3株多殺性巴氏桿菌感染小鼠肺炎模型進行研究,在實驗過程中對感染的小鼠模型，通過不同劑量的馬波沙星進行干預，對比相應的體內抗菌效應。對實驗相關的藥代和細菌MIC數據進行統計分析，采用Sigmoid Emax模型擬合fAUC24 h/MIC與ΔLog CFU/lung24 h之間的相關性。所得結果發現馬波沙星對這種病菌的靜態效應，下降1-log，下降2-log和殺菌效應相關平均fAUC24 h/MIC分別為15.8 h, 35 h, 70 h, 153 h。在治療過程中肺部無耐藥菌的選擇性富集。

5 馬波沙星的不良影響及注意事項

氟喹諾酮類作獸用時，很少有不良反應發生。Paradis M等[20]評估馬波沙星(Zeniquin)對犬表面和深層細菌性膿皮癥的治療效果和安全性時，犬給藥2.75 mg·kg-1馬波沙星，一天一次，口服21或28 d。81只犬中，只有6只出現不良反應，包括精神萎靡、厭食、嘔吐、軟便、腸胃長期和多飲等。

Thaleia-Rengina Stathopoulou等[21]報道了一起一只全身麻醉的犬在靜脈注射馬波沙星后引起的不良反應。該研究中選用了一只有四星期彌漫性皮膚疾病和肝病的3歲閹割的公拉布拉多尋回犬。通過輸液緩慢靜脈注射2 mg·kg-1馬波沙星，注射時間超過10 min。在開始注射后的數秒內，發生呼吸急促、心動過速和低血壓。因該犬此前用馬波沙星口服治療過，作者認為除了馬波沙星可能導致過敏外，靜脈注射制劑中的防腐劑(依地酸二鈉和氯化苯甲烴銨)不排除致敏的可能性。當使用含防腐劑的氟喹諾酮類靜脈注射藥物時，引起的過敏性反應逐步增多，應該需要得到更多的警戒。

6 結 語

馬波沙星具有較為廣泛的抗菌功效，其抗菌作用強，適用范圍廣。研究發現其對革蘭氏菌的抑制作用顯著，同時對支原體、細胞內病原體也敏感。這種藥物的吸收速度快，利用效率高，組織滲透力強，藥效持續時間長，且可被充分利用，能很好地滿足動物感染類疾病治療要求。目前其開始用于動物呼吸道、泌尿道感染疾病治療中，此外在牛豬呼吸道、軟組織疾病、乳腺炎治療領域也受到關注。因馬波沙星的藥效很顯著，未來將在畜禽、伴侶動物及水產動物疾病防治領域將有更大的發展空間。