止癢潤膚乳成型工藝的優(yōu)化

唐 林 鹿愛娟王璐 肖望重 張水寒楊磊?王相

（1.湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院， 湖南 長沙410007； 2.湖南省中醫(yī)藥研究院， 湖南 長沙410208）

止癢潤膚乳源于湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院皮膚科席建元教授臨床經驗方，由當歸、制何首烏、生地黃、瓜蔞霜、苦參、地膚子等藥材組成，功效養(yǎng)血潤燥、祛風止癢，臨床用于治療血虛風燥型濕瘡、白疕、風瘙癢等皮膚病，歷史悠久，療效顯著，無明顯不良反應，治愈后復發(fā)率低［1?2］，具有明顯抑制角質形成細胞增殖，減少血管內皮生長因子分泌的作用［3］，但其劑型為外用湯劑，煎煮費時，貯存不便，從而大大限制了進一步應用。O／W 型乳膏劑能將中藥提取液溶解于乳膏劑的水相基質中，而且易涂布，無油膩性，藥物釋放穿透較快，易儲存和清除［4］，故選擇其作為止癢潤膚乳劑型。

D?最優(yōu)混料設計法針對多因素多水平工藝合理地選擇少量實驗點，快速獲得盡可能全面的處方配比，了解特征指標與處方配比之間的因果關系，預測參數(shù)更加精確，近年來在藥劑工藝研究中廣泛應用［5?6］。為了確定止癢潤膚乳合理的制劑工藝參數(shù)，保證其臨床療效，本實驗采用層次分析法?熵權法確定權重系數(shù)，D?最優(yōu)混料設計優(yōu)化該制劑成型工藝，以期為其后續(xù)研發(fā)生產提供依據(jù)。

1 材料

DF?101B 數(shù)顯集熱式磁力攪拌器（金壇市大地自動化儀器廠）；RY101 電子天平（長沙百思得電子科技有限公司）；SevenExcellence 多參數(shù)測試儀［梅特勒?托利多儀器（上海）有限公司］；TG16?WS 臺式高速離心機（湖南湘儀實驗室儀器開發(fā)有限公司）；DZF?6020 真空干燥箱（上海精宏實驗儀器有限公司）；THR300?28 高速數(shù)顯乳化機（拓赫機電科技上海有限公司）。

硬脂酸（批號104820210901）、輕質液狀石蠟（批號101520210801）、甘油（批號000120210801）、單雙硬脂酸甘油酯（批號105620201001）、聚山梨酯?80（批號101720210501）（湖南爾康制藥股份有限公司）；十二烷基硫酸鈉（SDS，國藥集團化學試劑有限公司，批號20210427）；白凡士林（南昌白云藥業(yè)有限公司，批號20210607）。

當歸、制何首烏、生地黃等10 味藥材飲片均購自湖南南國藥都有限公司，經湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院制劑中心張裕民教授鑒定為正品，均符合2020 年版《中國藥典》要求。

2 方法與結果

2.1 藥液制備 稱取處方量飲片，加水煎煮2次，第1 次加10 倍量水，浸泡1 h 后煎煮1.5 h；第2 次加8 倍量水，煎煮1 h，濾過，合并濾液，即得，濃縮至相對密度為1.15～1.20（60 ℃）。

2.2 止癢潤膚乳制備 取油相（硬脂酸、白凡士林、輕質液狀石蠟、薄荷腦）、水相（三乙醇胺、甘油、蒸餾水、藥液、吐溫?80）適量，分別水浴加熱至80 ℃，將水相緩慢加到油相中，邊加邊攪拌至完全乳化，冷卻至室溫，即得。

2.3 指標評價 參考文獻［7］ 報道，以外觀性狀、涂展性、離心穩(wěn)定性、耐熱穩(wěn)定性為指標，并進行評分。其中，外觀性狀為肉眼觀察是否色澤均勻、是否細膩、是否有粗顆粒、軟硬度是否適中；涂展性為取適量樣品涂抹于手部皮膚，觀察是否能迅速涂抹均勻，油膩感是否明顯；離心穩(wěn)定性為6 000 r／min 離心20 min，觀察是否有油水分層，性狀是否改變；耐熱穩(wěn)定性為將樣品置于80 ℃烘箱中放置4 h，觀察是否有油水分層現(xiàn)象，具體見表1。

表1 各指標評分標準

2.4 單因素試驗

2.4.1 乳化劑 在文獻查閱及預試驗基礎上，選擇液狀石蠟2.5 g、白凡士林6.5 g、硬脂酸20 g 作為油相，甘油17.5 g、蒸餾水48 g、藥液12 g 作為水相，SDS、三乙醇胺、氫氧化鉀、單雙硬脂酸甘油酯、三乙醇胺＋吐溫?80 作為乳化劑，按“2.2”項下方法制備乳化劑，按“2.3”項下方法評價，結果見表2。由此可知，氫氧化鉀耐熱穩(wěn)定性較差，而將三乙醇胺＋吐溫?80 與單雙硬脂酸甘油酯混合時各指標理想。

表2 乳化劑種類對各指標評分的影響（n＝3）

再分別對三乙醇胺（0.5、1.5、2.5、3.5 g）、吐溫?80（1、1.5、2、2.5 g）、單雙硬脂酸甘油酯（0、1、2、4 g）用量進行考察，結果見圖1。由此可知，隨著三乙醇胺用量增加，各指標均有所改善，但不宜超過3.5 g，否則制劑pH 過大會對皮膚存在刺激性；隨著吐溫?80 用量增加，離心穩(wěn)定性、涂展性顯著改善，在2.5 g 時最明顯；隨著單雙硬脂酸甘油酯用量增加，離心穩(wěn)定性顯著改善，但大于2 g時乳膏較硬，油膩感明顯，故以1 g 為佳。

圖1 乳化劑用量對各指標評分的影響（n＝3）

2.4.2 油相基質 固定三乙醇胺用量為3 g，單雙硬脂酸甘油酯用量為1 g，吐溫?80 用量為2.5 g，油相中液狀石蠟用量為2.5 g，白凡士林用量為6.5 g，以17.5 g 甘油、48 g蒸餾水、12 g 藥液為水相，對硬脂酸用量（10、20、30、40 g）進行考察，結果見圖2A。由此可知，硬脂酸用量對乳膏成型性影響較大，當超過40 g 時膏體較硬，外觀性狀、穩(wěn)定性均不符合要求，而小于10 g 時膏體耐熱穩(wěn)定性較差。

固定油相中白凡士林用量為6.5 g，硬脂酸用量為20 g，對液狀石蠟用量（2、3、4、5 g）進行考察，結果見圖2B。由此可知，液狀石蠟用量對乳膏耐熱穩(wěn)定性、外觀性狀影響較大，當大于5 g 時乳膏偏軟，而小于2 g 時乳膏較硬，涂展性、外觀性狀不符合要求。

固定油相中液狀石蠟用量為2.5 g，硬脂酸用量為20 g，對白凡士林用量（3.5、6.5、9.5、12.5 g）進行考察，結果見圖2C。由此可知，白凡士林用量對乳膏涂展性、耐熱穩(wěn)定性影響較大，當大于12.5 g 時不易涂抹，油膩感明顯，而小于3.5 g 時膏體加熱出現(xiàn)油水分離現(xiàn)象。

圖2 油相基質用量對各指標評分的影響（n＝3）

2.4.3 水相基質 固定三乙醇胺用量為3 g，單雙硬脂酸甘油酯用量為1 g，吐溫?80 用量為2.5 g，以6.5 g 白凡士林、20 g 硬脂酸、2.5 g 液狀石蠟為油相。再固定水相中蒸餾水用量為48 g，藥液用量為12 g，對甘油用量（7.5、12.5、17.5、22.5 g）進行考察；固定甘油用量為17.5 g，藥液用量為12 g，對蒸餾水用量（38、48、58、68 g）進行考察，結果分別見圖3A～3B。由此可知，甘油用量對乳膏涂展性、外觀性狀影響較大，而對穩(wěn)定性無明顯影響，當?shù)陀?.5 g 時顆粒感嚴重，涂展性油膩感明顯；當蒸餾水用量大于68 g 時易出現(xiàn)油水分離現(xiàn)象，導致穩(wěn)定性變差。

2.5 載藥量篩選 固定三乙醇胺用量為3 g，單雙硬脂酸甘油酯用量為1 g，吐溫?80 用量為2.5 g，以6.5 g 白凡士林、20 g 硬脂酸、2.5 g 液狀石蠟為油相，17.5 g 甘油、48 g蒸餾水為水相，分別加入5、12、15、20 g 藥液后進行考察，結果見圖3C。由此可知，載藥量為12 g 時各指標評分均較高。

圖3 水相基質用量、載藥量對各指標評分的影響（n＝3）

2.6 D?最優(yōu)混料設計

2.6.1 設計方案 在單因素試驗基礎上，得到各主要基質用量范圍，分別為液狀石蠟（A）3～5 g，硬脂酸（B）10～30 g，白凡士林（C）4～10 g，甘油（D）7～17 g，三乙醇胺（E）1～3 g，水與藥液（F）50～70 g，載藥量為水與藥液總量的20%，固定基質總量為105 g，計算綜合評分，公式為綜合評分＝0.11W＋0.11X＋0.49Y＋0.29Z，其中W、X、Y、Z分別為外觀性狀、涂展性、離心穩(wěn)定性、耐熱穩(wěn)定性的標準化數(shù)據(jù)｛ ［（實測值－最小值）／（最大值－最小值）］ ×100｝，再采用Design?Expert 13.0 軟件進行D?最優(yōu)混料設計，結果見表3。

表3 試驗設計與結果

2.6.2 指標權重確立

2.6.2.1 層次分析法 參考文獻［8］ 報道，將離心穩(wěn)定性、耐熱穩(wěn)定性、外觀性狀、涂展性這4 個指標分為3 個層次，并確定優(yōu)先順序為離心穩(wěn)定性＞耐熱穩(wěn)定性＞外觀性狀＝涂展性，構建成對比較的判斷優(yōu)先矩陣（表4）并進行歸一化處理，測得權重系數(shù)（）分 別0.48、0.30、0.11、0.11，最大特征根（λ）為4.02，一致性指標（CI）為0.006 7，由矩陣階數(shù)為4 得到隨機一致性指標（RI）為0.9，一致性比率（CR）為0.007 4（＜0.1），表明矩陣通過一致性檢驗，權重系數(shù)有效。

表4 各指標成對比較的判斷優(yōu)先矩陣

2.6.2.2 熵權法 參考文獻［8］ 報道，現(xiàn)有m個樣本，n個評價指標，建立原始數(shù)據(jù)矩陣（X）＝（Xij）m×n，根據(jù)公式1 將原始矩陣轉換為概率矩陣（P），公式2 計算信息熵（Hj），公式3 計算第i項指標的權重系數(shù)（）。

2.6.2.3 層次分析法?熵權法 參考文獻［8］ 報道，分別采用層次分析法、熵權法計算相關權重系數(shù)，按公式4 計算復合權重（Wj），結果見表5。

表5 各指標復合權重

2.6.3 模型擬合 采用Design?Expert 13.0 軟件對表3 數(shù)據(jù)進行擬合，得方程為綜合評分＝647.60A－5.19B－61.77C－5.34D＋293.89E－0.86F－6.53AB－8.56AE－6.57AF＋0.82BC＋0.14BD－ 3.11BE＋0.12BF＋0.53CD－ 0.25CE＋0.70CF－2.73DE＋0.12DF－2.66EF（R2＝0.98），方差分析見表6。由此可知，模型具有高度顯著性（P＜0.01）；失擬項P＞0.05，表明模型擬合度良好，可用于預測。

表6 方差分析

2.7 驗證試驗 以綜合評分最高值為優(yōu)化目標，采用Design?Expert 13.0 軟件優(yōu)化成型工藝，得最優(yōu)工藝為液狀石蠟用量3 g，硬脂酸用量14 g，白凡士林用量5 g，三乙醇胺用量3 g，甘油用量17 g，水與藥液總量63 g，綜合評分為101.13 分。按上述優(yōu)化工藝進行3 批驗證試驗，結果見表7，可知該工藝合理、穩(wěn)定、可行。

表7 驗證試驗結果（n＝3）

3 討論

D?最優(yōu)混料設計考察因素水平范圍的選擇對順利獲得最優(yōu)試驗方案（或工藝條件）具有重要意義，一般需先通過單因素試驗對考察因素及水平進行篩選，得到具有顯著影響的因素及合理的因素水平范圍［9］。本實驗采用單因素試驗對影響乳膏劑成型的乳化劑、油相基質、水相基質進行考察，從而篩選出對止癢潤膚乳影響較大的基質及用量，其中輔助乳化劑吐溫?80、單雙硬脂酸甘油酯因其用量較小，可通過該方法直接確定其用量，故未納入D?最優(yōu)混料設計。

乳膏劑的評價指標需要結合外觀性狀、涂展性、耐寒穩(wěn)定性、耐熱穩(wěn)定性等進行綜合評價［10］，課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，止癢潤膚乳耐寒穩(wěn)定性好，不受各因素水平的影響，因此本實驗未將其列入評價指標，并且由于涉及多個指標，故確定權重系數(shù)尤為重要。目前，計算權重系數(shù)的方法主要包括客觀賦權法、主觀賦權法，前者中的熵權法基于對試驗數(shù)據(jù)的充分分析，減少了主觀因素對結果的干擾，但忽略了評價指標的輕重關系［11?12］；后者中的層次分析法可避免冗長的信息交流和反饋修正過程，實現(xiàn)將復雜的問題系統(tǒng)化、層次化，但具有一定的主觀性［13?14］。本實驗將層次分析法與熵權法聯(lián)合使用，可實現(xiàn)兩者各自優(yōu)點的最大化，增強總體評價結果的科學性和合理性，可為其他中藥復方制劑處方篩選提供參考。