下肢深靜脈血栓形成后綜合征風(fēng)險列線圖預(yù)測模型建立

黃天安，金泳海，梁 黎，鄧小文，金 杰，丁文彬

血栓形成后綜合征（post-thrombotic syndrome，PTS）是下肢深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）患者常見慢性并發(fā)癥，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，同時增加經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。PEARL 研究［1］和CaVenT 研究［2］報道顯示，積極清除血栓較標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療能減少PTS 發(fā)生。然而ATTRACT 研究［3］得出相反結(jié)論：兩者間2年內(nèi)PTS 累積發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。該研究結(jié)果引起較大反響，但也有研究報道提出該研究缺乏對血栓清除后發(fā)生或未發(fā)生PTS 患者亞組分析。評估首次發(fā)生下肢DVT 患者狀態(tài)，科學(xué)預(yù)測2年內(nèi)發(fā)生PTS 風(fēng)險，無疑對減少PTS 發(fā)生和提高患者生活質(zhì)量起重要作用。本文回顧性分析2016年6月至2018年6月南通市第一人民醫(yī)院收治的204 例首診下肢DVT 介入治療患者臨床資料，試建立血栓清除術(shù)后2年內(nèi)發(fā)生PTS 風(fēng)險列線圖預(yù)測模型，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

患者入選標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病下肢DVT 臨床分期為急性期或亞急性期；②DSA 造影或超聲明確為中央型DVT；③血栓清除方式為機械血栓清除，或置管溶栓；④2年隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患肢有既往DVT 史；②臨床資料不完整。204 例接受血栓介入治療患者中，男99 例，女105 例；年齡為（61.1±15.3）歲，范圍為21～81 歲；介入術(shù)后2年內(nèi)發(fā)生PTS 65例（31.7%），未發(fā)生PTS 139 例（68.1%）。PTS 診斷標(biāo)準(zhǔn)：DVT 發(fā)病后3 個月，Villalta 評分≥5 分或出現(xiàn)潰瘍［4］。

1.2 分析指標(biāo)

回顧性分析所有納入患者臨床基本信息及介入治療相關(guān)資料。臨床基本信息包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、發(fā)病時間、患肢側(cè)、既往有無下肢靜脈曲張病史。介入治療相關(guān)資料包括有無髂靜脈成形、血栓清除分級［5］、有無彈力襪壓力治療。

1.3 介入治療方案

根據(jù)下肢DVT 介入治療規(guī)范［6］，采用機械血栓清除術(shù)（Angiojet 機械血栓清除、大腔導(dǎo)管抽吸）或行置管溶栓（30 萬U 尿激酶/12 h）。對于髂靜脈受壓患者，球囊擴張后狹窄程度仍≥50%，予髂靜脈支架植入。對下腔靜脈濾器置入患者，血栓清除后取出濾器。出院后規(guī)范抗凝治療至少3 個月。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料用卡方檢驗或Fisher 精確檢驗。將差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）的變量納入二元logistic 回歸模型，確定DVT 患者介入治療后發(fā)生PTS 的獨立危險因素。采用R 軟件（R1.2.5033）和RMS 程序建立風(fēng)險列線圖預(yù)測模型，Caret 程序Bootstrap 法作內(nèi)部驗證，RMS 程序計算一致性指數(shù)（C 指數(shù)）。采用ROCR 和RMS 程序作受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）。檢測水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

下肢DVT 患者介入術(shù)后發(fā)生PTS 單因素分析結(jié)果顯示，兩組年齡、性別、患肢側(cè)、彈力襪壓力治療差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），BMI、發(fā)病時間、既往下肢靜脈曲張病史、髂靜脈成形、血栓清除分級差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。對BMI、發(fā)病時間、既往下肢靜脈曲張病史、髂靜脈成形、血栓清除分級等變量參數(shù)作二元logistic 回歸分析，結(jié)果表明超重、病程＞14 d、既往下肢靜脈曲張病史是DVT 患者介入術(shù)后2年內(nèi)發(fā)生PTS 的獨立危險因素（P＜0.05），髂靜脈成形、血栓清除Ⅲ級為保護因素（P＜0.05），見表2。

表1 兩組患者臨床一般資料

表2 二元logistic 回歸分析結(jié)果

基于BMI、發(fā)病時間、既往下肢靜脈曲張病史、髂靜脈成形、血栓清除分級建立風(fēng)險列線圖模，對該模型驗證顯示預(yù)測值與實測值基本一致（圖1、2），表明本研究所建風(fēng)險列線圖模型具有較好的預(yù)測能力；Bootstrap 法內(nèi)部驗證顯示，DVT 患者介入術(shù)后2年內(nèi)發(fā)生PTS 風(fēng)險列線圖模型C 指數(shù)高達0.825（95%CI=0.759～0.892），表明本研究所建列線圖模型具有較好的精準(zhǔn)度和區(qū)分度。

3 討論

國內(nèi)外報道顯示下肢DVT 患者血栓清除術(shù)后2年P(guān)TS 發(fā)生率為19.2%～46.7%［3，7］。由于考慮到部分既往下肢DVT 病史患者此次發(fā)病時間符合PTS 診斷標(biāo)準(zhǔn)，本研究僅涉及DVT 首診患者，結(jié)果顯示介入術(shù)后2年內(nèi)PTS 發(fā)生率為31.9%，與上述報道一致。本研究較為全面地篩選出超重、病程＞14 d、既往下肢靜脈曲張病史，是下肢DVT 首診患者介入術(shù)后2年內(nèi)發(fā)生PTS 的獨立危險因素，髂靜脈成形、血栓清除Ⅲ級為保護因素。

肥胖是心血管等眾多疾病的發(fā)病誘因。本研究顯示超重（BMI≥24 kg/m2）顯著增加PTS 發(fā)生。這可能是超重患者腹內(nèi)壓相對較高，下肢靜脈回流受到影響，同時超重患者往往下肢肌肉泵功能減弱，進一步加重下肢靜脈壓力，導(dǎo)致PTS 發(fā)生。Sugerman等［8］研究發(fā)現(xiàn)，對肥胖患者采用胃部分切除術(shù)減肥，即有助于嚴(yán)重下肢靜脈疾病恢復(fù)。Kahn 等［9］研究顯示BMI 每增加1 kg/m2，Villalta 評分增加0.14～0.16分。亦有學(xué)者研究報道BMI≥30 kg/m2患者PTS 發(fā)生率顯著高于正常BMI 患者；既往下肢靜脈曲張病史是發(fā)生PTS 的獨立危險因素，主要原因在于下肢靜脈曲張是靜脈瓣膜功能不全的重要臨床表現(xiàn)，下肢靜脈反流持續(xù)存在致使靜脈壓增高，而繼發(fā)DVT后靜脈瓣膜損傷將加重靜脈高壓，PTS 發(fā)生率顯著升高［10］。

有研究報道，發(fā)病3 d 內(nèi)中央型下肢DVT 介入治療效果最佳，甚至能完全避免PTS 發(fā)生。然而隨著發(fā)病時間延長，PTS 發(fā)生率增高［11］。官云彪等［12］研究顯示，亞急性下肢DVT 經(jīng)置管溶栓治療后2年內(nèi)PTS 發(fā)生率為23%。胡知峰等［13］報道介入治療急性、亞急性下肢DVT 效果，平均2年隨訪期內(nèi)PTS發(fā)生率分別為9.5%、27.3%。事實上，血栓形成是一動態(tài)、復(fù)雜過程，病程越長血栓機化越嚴(yán)重，同時很多附壁血栓會與血管管壁結(jié)合，損傷血管并限制靜脈瓣膜活動，加重瓣膜功能不全，增加PTS 發(fā)生率。

髂靜脈受壓綜合征，根據(jù)病因可分為血栓型和非血栓型［14］。由于本研究均以髂靜脈成形為目的，未予細(xì)分。本研究結(jié)果提示髂靜脈成形可降低PTS發(fā)生風(fēng)險。理論上，受壓髂靜脈會引起血流動力學(xué)改變，而深靜脈血流動力學(xué)與深靜脈瓣膜反流關(guān)系十分密切。長期瓣膜反流引起靜脈高壓，從而進一步破壞瓣膜功能。因此盡早開通髂靜脈，對減少PTS發(fā)生有重要意義。此外，血栓清除Ⅲ級是PTS 發(fā)生的保護因素。盡管ATTRACT 研究認(rèn)為積極地清除血栓與單純抗凝相比PTS 發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但存較大爭議，因此在無更高等級循證醫(yī)學(xué)證據(jù)出現(xiàn)前，盡可能清除血栓仍是減少PTS 發(fā)生的重要因素。

風(fēng)險列線圖常用于表達預(yù)測模型中各變量間關(guān)系，可將logistic 回歸分析結(jié)果可視化、直觀化，具有較高的臨床實踐價值。相關(guān)研究證實，列線圖已用于腫瘤預(yù)后、術(shù)后并發(fā)癥等風(fēng)險預(yù)測。本研究建立的風(fēng)險列線圖模型簡單易懂，自明性較強，易于臨床推廣應(yīng)用。

綜上，基于BMI、發(fā)病時間、既往下肢靜脈曲張病史、髂靜脈成形和血栓清除分級等建立的預(yù)測下肢DVT 首診患者介入術(shù)后2年內(nèi)發(fā)生PTS 風(fēng)險列線圖模型，具有良好的預(yù)測效能，臨床價值較高。但本研究屬單中心回顧性研究，樣本量較少，研究結(jié)果可能存在偏倚。下一步將擴大樣本量，聯(lián)合多中心進一步研究。