早期經頸靜脈肝內門體分流術治療肝硬化急性靜脈曲張破裂出血患者的meta分析

劉 劍，謝 勇，魏 翠，田 歡，向 斌，向 華

急性食管胃靜脈曲張破裂出血是肝硬化門靜脈高壓最常見并發癥之一，作為肝硬化患者最致命并發癥受到極大關注。本研究通過meta 分析評估早期經頸靜脈肝內門體分流術（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）治療肝硬化急性靜脈曲張破裂出血（acute variceal bleeding，AVB）患者后病死率、再出血率、肝性腦病發生率、并發癥等療效指標，從而明確早期TIPS 治療是否更具有優勢。

1 材料與方法

本分析基于系統綜述和meta 分析優先報告條目（preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses，PRISMA），包括題目、背景、方法、結果、討論及其他等6 個方面（http：//www.prismastatement.org/）。

1.1 文獻檢索

檢索中國知網、中國生物醫學文獻、萬方、PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library數據庫。檢索時間為建庫至2020年2月1日。中文檢索詞：肝硬化靜脈曲張破裂出血、經頸靜脈肝內門體分流術、內鏡治療、內鏡下套扎治療、內鏡下硬化劑注射治療、內鏡下組織膠注射治療；英文檢索詞：esophageal varices、variceal rebleeding、variceal hemorrhage、portal hypertension、liver cirrhosis、pharmacotherapy、endoscopic variceal ligation、TIPS、early TIPS、transjugular intrahepatic portosystemic shunt。

1.2 文獻納入和排除標準

納入標準：①＞16 歲肝硬化AVB 患者（或伴發胃靜脈曲張）；②出血或食管胃十二指腸鏡檢查或內鏡治療（endoscopic therapy，ET）后72 h 內植入聚四氟乙烯（PTFE）覆膜支架；③早期TIPS（首次內鏡檢查后72 h 內接受TIPS 治療）與標準治療（藥物治療與ET 治療相結合）對比研究；④主要結果包括難治性出血或再出血、6 周和1年全因死亡率和再出血風險、肝性腦病風險，次要結果包括新發或惡化腹水風險、肝移植率、隨訪期與門靜脈高壓相關其他并發癥、重癥監護時間、醫院內隨訪時間百分比、替代療法應用等；⑤隨機對照試驗（RCT）或非RCT研究。

排除標準：①資料數據不完整；②重復發表文獻，以樣本量最大或數據最完整研究為準；③Child-Pugh評分＞13 分；④文獻為評論、實踐指南、綜述、個案報告、meta 分析；⑤既往門體分流術或TIPS 史；⑥孤立性胃或異位靜脈曲張破裂出血；⑦全門靜脈血栓形成；⑧嚴重器質性疾病（腎衰竭、心力衰竭等）。

1.3 文獻數據提取和質量評估

根據納入和排除標準，文獻篩選、數據提取由2 名評審員獨立進行。首先通過Endnote X9 軟件排除重復項，再閱讀標題和摘要排除明顯不相關文章，最后全文閱讀確定納入資格，根據預先設計的數據表提取數據，記錄每項合格文獻的基本信息、納入患者特征、干預措施、終點和其他對質量評估至關重要的項目。通過與第3 名審核員討論或協商解決分歧。采用改良Jadad 評分［1］，根據隨機序列生成、分配隱藏、盲法實施、退出與失訪條目評估RCT研究質量，采用Newcastle-Ottawa 量表（NOS）評分評估非RCT（觀察性）研究方法學質量，評分≥5 研究視為高質量［2］。

1.4 統計學方法

采用Stata 16.0 軟件進行統計學分析。二分類變量以對數比值比（Log OR）和95%置信區間（95%CI）表示。連續性變量通過逆方差法計算均數差（MD）和95%CI。各納入文獻間異質性檢驗用I2檢驗和卡方檢驗。P＜0.1 或I2＞50%表明納入文獻間存在顯著異質性［3］，進一步行靈敏度分析，以判斷結果的強度和穩定性，亞組分析進一步尋找異質性來源。采用Egger 檢驗評估發表偏倚可能性，P＜0.1 說明存在發表偏倚。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果和研究特點

共檢索到893 篇相關文章，其中155 篇因重復被剔除，閱讀標題和摘要后進一步排除720 篇，18 篇閱讀全文后剔除其他干預措施、資料不全或同一研究12 篇，最終納入6 篇文獻6 項研究1 806 例患者（424 例早期TIPS，1 382 例ET）［4-9］，其中3 篇RCT 研究［4-5，9］，3 篇非RCT（觀察性）研究［6-8］。具體納入流程見圖1，每項研究納入患者詳細基線特征見表1。

表1 納入研究患者基線特征

2.2 納入文獻質量評價

文獻質量評價顯示，3 項RCT 研究［4-5，9］Jadad 評分，3 項非RCT（觀察性）研究［6-8］NOS 評分均≥5，屬高質量研究，見表2、3。

表2 納入RCT 研究Jadad 評分評價結果

2.3 meta 分析結果

6 項研究［4-9］匯總最終數據顯示，TIPS 組未能控制出血（5 d 內）患者顯著低于ET 組（Log OR=-2.00，95%CI=-2.89～-1.12，P＜0.05；I2=0%，P=0.75），亞組分析顯示無論在RCT（Log OR=-2.04，95%CI=-3.17～-0.91，P＜0.001）還是非RCT（Log OR=-1.95，95%CI=-3.38～-0.52，P=0.008），在歐洲國家（Log OR=-1.66，95%CI=-2.70～-0.62，P=0.002）還是中國（Log OR=-2.93，95%CI=-4.63～-1.23，P=0.001），兩組結論均基本一致，見圖2①；TIPS 組早期（5 d 至6 周）再出血顯著低于ET 組（Log OR=-1.47，95%CI=-1.99～-0.94，P＜0.05；I2=0%，P=0.59），亞組分析顯示無論在RCT（Log OR=-1.85，95%CI=-3.27～-0.42，P=0.011）還是非RCT（Log OR=-1.41，95%CI=-1.97～-0.84，P＜0.05），在歐洲國家（Log OR=-1.67，95%CI=-3.04～-0.30，P=0.017）還是中國（Log OR=-1.44，95%CI=-2.02～-0.86，P＜0.05），兩組結論均基本一致，見圖2②；TIPS組1年再出血顯著低于ET 組（Log OR=-2.43，95%CI=-3.97～-0.90，P＜0.05；I2=66.10%，P=0.04），亞組分析顯示無論在RCT 還是還是非RCT，無論在歐洲國家還是中國，兩組結論均基本一致，見圖2③。

4 項研究［4-5，7，9］匯總最終數據顯示，TIPS 組患者6 周病死率顯著低于ET 組（Log OR=-1.21，95%CI=-1.80～-0.61，P＜0.05；I2=0 %，P=0.52），亞組分析顯示無論在歐洲國家還是在中國，結論基本一致，見圖3①。5 項研究［4-7，9］數據顯示，TIPS 組1年病死率顯著低于ET 組（Log OR=－0.69，95%CI=－1.32～－0.07，P=0.03；I2=52.79%，P=0.08），亞組分析顯示兩組在RCT（Log OR=－1.46，95%CI=－2.32～－0.61，P=0.001）、在歐洲國家（Log OR=－0.92，95%CI=－1.70 ～－0.15，P=0.020）差異均有統計學意義，而在非RCT、在中國未觀察到風險降低，見圖3②。

表3 納入非RCT（觀察性）研究NOS 評分評價結果

4 項研究［4-7，9］數據顯示，TIPS 組1年肝性腦病發生率與ET 組相比，差異無統計學意義（Log OR=0.11，95%CI=－0.37～0.60，P=0.64；I2=40.71%，P=0.20），亞組分析顯示在中國TIPS 組高于ET 組（Log OR=0.47，95%CI=0.16～0.78，P=0.003），見圖4①。4 項研究［5-6，8-9］數據顯示，TIPS 組1年新/惡化腹水發生率與ET 組相比，差異無統計學意義（Log OR=－0.78，95%CI=－2.06～－0.50，P=0.23；I2=86.04%，P＜0.1），亞組分析顯示兩組在非RCT（Log OR=－1.02，95%CI=－1.58～－0.46，P＜0.05）、在中國（Log OR=－1.28，95%CI=－2.19～－0.37，P=0.006）差異有統計學意義，而在RCT、在歐洲國家未觀察到風險降低，見圖4②。

2 項研究［5，9］數據顯示TIPS 組門靜脈高壓并發癥發生率與ET 組相比，差異有統計學意義（Log OR=－1.33，95%CI=－3.15～－0.48，P=0.15；I2=81.61%，P=0.02），亞組分析顯示在歐洲國家差異有統計學意義（Log OR=－2.36，95%CI=－3.74～－0.98，P=0.001），見圖5①；其他嚴重并發癥發生率與ET 組相比，差異無統計學意義（Log OR=－0.35，95%CI=－1.40～－0.70，P=0.52；I2=57.31%，P=0.13），亞組分析顯示無論在歐洲國家還是在中國差異均無統計學意義（P＞0.05），見圖5②；非嚴重并發癥發生率較ET 組低（Log OR=－0.89，95%CI=－1.62 ～－0.17，P=0.02；I2=0%，P=0.40），亞組分析顯示在中國非嚴重并發癥發生率較ET 組低（Log OR=－0.78，95%CI=－1.56～－0.01，P=0.046），見圖5③。

由于一些結局指標在納入文獻中較少，僅對未能控制出血（5 d 內）、早期（5 d 至6 周）再出血、1年病死率指標進行靈敏度分析，顯示結果穩定可靠，見圖6。Egger 檢驗評估結果顯示，除了早期（5 d 至6 周）再出血（P=0.006）、1年再出血（P=0.025）、1年肝性腦病（P=0.003）外，大多數結果不存在發表偏倚，見圖7。

3 討論

AVB 是一種致命的緊急并發癥，晚期肝硬化AVB 患者6 周病死率為20%［10］。過去數10年推薦的AVB 標準治療方法包括ET 治療、血管活性藥物和抗生素治療，但早期TIPS 治療AVB 患者是否更具優勢存在爭論。為此本研究通過meta 分析，評估早期TIPS 是否應作為目前肝硬化AVB 患者一線治療方法，結果顯示，肝硬化AVB 患者早期TIPS 控制5 d 內出血效果顯著優于ET，早期再出血和1年再出血事件顯著低于ET，6 周和1年病死率顯著低于ET，與美國肝病研究學會（AASLD）指南［11］及Li 等［12］meta 分析結果基本一致，提示對近期和遠期再出血有積極預防作用；亞組分析還顯示早期TIPS 對降低早期再出血、1年再出血、6 周病死率，不受研究類型和種族差異影響，這很好地表明結果的穩定性和可靠性。本分析中早期TIPS 1年生存率與ET 相比有所提高，與之前meta 分析得出的結論相同［13］。然而，早期TIPS 在中國AVB 患者中并未顯示出優勢，可能原因：TIPS 術后肝功能可迅速恢復，急性失血狀態下患者相關評分無法正確反映基線肝功能［9］。盡管本分析中中國患者肝功能更好，但TIPS術前門靜脈壓力梯度高于歐洲研究。病毒性肝炎所致肝硬化患者可能有與乙醇性肝硬化相似的肝功能，但門靜脈壓力更高，肝硬化程度更為嚴重，而TIPS 術后門靜脈壓力下降，血流動力學改變及腸道細菌異位減少、全身炎性反應進一步加劇了器官功能障礙，加速了慢性肝衰竭可能［13-16］，因此中國研究中患者早期TIPS 1年生存率與ET 相比未能表現出優勢。本分析中早期TIPS 患者1年肝性腦病發生率與ET 相比并未增加，這與之前meta 分析［13］和AASLD 指南［11］一致，但中國患者早期TIPS 肝性腦病發生率較ET 高。Lv 等［9］研究報道顯示，部分HBV感染患者和部分肝功能Child-Pugh A 級患者肝硬化病因學等與以乙醇性肝硬化為主等歐洲國家存在差異。本分析推測這可能是產生上述結論的原因所在，也提示肝功能良好及HBV 感染肝硬化患者發生AVB 時，早期TIPS 可能不予優先考慮。近期有研究表明肝性腦病發生率分別為27.8%（4/18）和22.1%（15/68）［17-18］，與Lv 等［8］報道相比未顯著增加，也期待后續研究能證實這一推斷。本分析匯總最終數據顯示肝硬化AVB 患者早期TIPS 1年新/惡化腹水發生率與ET 差異無統計學意義，亞組分析顯示在非RCT 及中國患者中差異均有統計學意義，而在RCT 及歐洲并未觀察到發生率有所降低。在非RCT 顯示兩種干預措施間無差異，可能表明缺乏大樣本研究，可影響結果的準確性，未來可通過增加高質量研究、擴大研究患者加以解決。針對不良反應，TIPS 組非嚴重并發癥發生事件較ET 組低，這可能是隨機效應模型放大了Lv 等［9］研究結果效應的緣故，因此需要更多高質量研究進一步加以驗證。此外，其他嚴重并發癥及門靜脈高壓并發癥方面，兩干預方式并無差異。

本分析與既往研究［12-13］相比，報道了一些新的終點，并通過增加最新研究得出一些新結論。①未能控制出血（5 d 內）：早期TIPS 控制肝硬化AVB 患者5 d 內出血顯著優于ET，且不受種族和研究類型差異影響，靈敏度分析同樣顯示結果穩定且可靠；②1年肝性腦病：TIPS 組1年肝性腦病發生率與ET 組相比無顯著差異；③1年新/惡化腹水：TIPS 組1年新/惡化腹水發生率與ET 組相比無顯著差異；④不良反應：TIPS 組非嚴重并發癥發生事件較ET 組低，其他嚴重并發癥及門靜脈高壓并發癥與ET 組差異無統計學意義。通過對研究設計類型及種族進行亞組分析，為最新臨床指南的不確定性（長期生存率、肝性腦病和肝功能狀況）提供更好證據，但也有待更多研究驗證本分析初步結論。本分析存在一定的局限性：①納入6 項研究有1 806 例患者，研究對象數量仍有待進一步增加；②其中3 項研究為非RCT，經評估雖文獻質量較高，但仍存在選擇偏倚、發表偏倚和測量偏倚等可能；③研究對象分布于歐洲國家和中國，結論能否外推尚無定論；④一些結局指標存在發表偏倚。

綜上，對于肝硬化AVB 患者，早期TIPS 控制5 d內出血顯著優于ET，早期再出血發生率、1年病死發生率顯著低于ET，非嚴重并發癥發生事件較ET低。目前證據表明，早期TIPS 治療肝硬化AVB 患者的有效性和安全性均優于ET，因此可推薦用于治療大部分肝硬化AVB 患者。