系統性紅斑狼瘡繼發血栓性微血管病變相關影響因素及其預測模型的構建

王 婷， 王 麗， 張育安

(云南省第三人民醫院， 云南 昆明 650011)

系統性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)屬自身免疫性疾病，全球平均發病率為12～39/10萬，中國發病率約為30.13～70.41/10萬，男女比例約為1∶9[1,2]。血栓性微血管病變(Thrombotic microangiopathy，TMA)是SLE主要并發癥之一，若未采取有效救治措施，極易誘發急性腎損傷、神經功能缺陷，增加病死風險[3]。據統計，SLE繼發TMA患者病死率高達90%，盡早明確SLE繼發TMA影響因素是降低病死率[4]。目前雖有SLE繼發TMA患者臨床特點及預后相關研究，但關于其影響因素尚無循證支持，本研究擬分析SLE繼發TMA相關影響因素，構建預測模型及評分標準，以期為本病診治提供有利參考。

1 資料與方法

1.1一般資料:本研究征得我院倫理委員會審核通過。選取2018年1月至2022年1月我院156例SLE繼發TMA患者作為研究組，按照1∶1原則，納入156例同期SLE患者作為對照組。納入標準：符合SLE診斷標準[5]；符合TMA診斷標準[6]。排除標準：其他病因所致TMA；重要臟器病變；近2個月內接受免疫抑制劑或糖皮質激素；全身感染；凝血機制異常。

1.2方法:資料收集：從本院風濕免疫科數據庫調取性別、年齡、SLE病程、吸煙史、飲酒史等人口學特征。系統性紅斑狼瘡病情活動指數(Systemic lupus erythematosis disease activity index，SLEDAI)評估標準：分為重度活動(≥15分)、中度活動(10～14分)、輕度活動(5～9分)、無活動(≤4分)4個等級。入院當天清晨，采集4mL外周靜脈血，取2mL血液標本離心，血管性血友病因子裂解蛋白酶-13(A disintegrin-like andmetalloproteinase with thrombospond in type-1 domain 13，ADAMTS-13)采用殘余膠原結合試驗測定，同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)采用化學發光測定，血肌酐(Serum creatinine，Scr)采用全自動生化分析儀(AU-640)測定，補體C3、補體C4采用放射免疫比濁法測定；取2mL血液標本肝素抗凝，CD154采用流式細胞術測定，血小板計數(Platelet，PLT)、血紅蛋白(Hemoglobin，Hb)采用全自動血常規分析儀(sysmr×800i)測定。

2 結 果

2.1兩組臨床特征及實驗室指標:研究組SLE病程、SLEDAI評分及外周血Hcy、CD154水平高于對照組，外周血PLT、ADAMTS-13水平低于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床特征及實驗室指標

2.2SLE繼發TMA多因素分析及預測模型構建:以SLE繼發TMA為因變量(發生=1，未發生=0)，將表1中P<0.05指標(SLEDAI評分、Hcy、PLT、CD154、ADAMTS-13均以平均分為界限，≤平均值=1，>平均值=2)作為自變量，結果顯示，SLEDAI評分及外周血Hcy、CD154是SLE繼發TMA的危險因素，外周血PLT、ADAMTS-13是SLE繼發TMA的保護因素(P<0.05)。見表2。

表2 SLE繼發TMA多因素分析

2.3Logistic回歸模型對SLE繼發TMA預測價值:ROC曲線分析顯示，Logistic回歸模型預測SLE繼發TMA的AUC為0.917(95%CI：0.881～0.945)，預測靈敏度為92.95%，特異度為71.15%。見圖1。

圖1 Logistic回歸模型對SLE繼發TMA的預測價值

2.4SLE繼發TMA評分標準的構建:參考2.2中建立的Logistic回歸模型的β值及其變量類型，建立SLE繼發TMA的評分標準，見表3；根據設定的評分標準對所有患者進行評分，通過比較其實際評分與TMA發生情況，將患者劃分為低風險(0～11分)、中風險(11～18分)、高風險(19～24分)。見表3。

表3 SLE繼發TMA評分標準的構建

2.5SLE繼發TMA量表的信效度評價:SLE繼發TMA量表的Cronbach's α系數為0.840，提示該量表內部一致性信度良好；各因子間及因子與量表總分的相關系數在0.590～0.783，表明量表內部具有一定的集合效度和區分效度；采用探索性因子分析來檢測量表的理論結構，發現因子載荷為0.665，提示結構效度良好。

3 討 論

SLE繼發TMA為罕見疾病，發病率為0.5%～10%，其中女性發病率為72.2%～82.90%[7,8]。相比于單純SLE，SLE繼發TMA具有病情重、預后差等特點，需早期積極治療。需注意的是，SLE、TMA臨床表現形式相似，臨床鑒別診治難度大，明確其臨床表現及客觀指標對疾病鑒別診治意義重大。

SLEDAI系統是評估SLE活動性金標準，SLEDAI評分越高，皮疹、脫發、發熱、關節炎等癥狀越嚴重，并發TMA風險越高，充分佐證SLEDAI評分升高是SLE繼發TMA高危因素這一觀點[9]。本研究還發現，PLT水平越低，SLE繼發TMA風險明顯增加，考慮原因與兩方面有關，一方面與血管內皮細胞損傷有關，釋放過量黏附蛋白，促使血小板聚集；另一方面與血管壁炎癥反應有關，可加劇血管內皮損傷，阻塞血管。另有學者指出，TMA的形成會消耗大量血小板，加之絕大多數SLE繼發TMA患者存在嚴重腎功能損傷，需行血液透析治療，而血液透析治療所致出血、心血管并發癥均可增加患者死亡風險[10]。由此可見，動態監測SLE激發TMA患者PLT變化情況對控制疾病進程、改善預后具有積極意義。

TMA發生機制與抗體介導的ADAMTS-13活性降低、I因子及H因子活性降低有關[11]。ADAMTS-13可通過裂解血管性血友病因子(vWF)vWF，抑制血栓形成。張素真等[12]學者指出，SLE合并TMA患者血清ADAMTS-13水平明顯低于單純SLE患者，與本研究觀點一致。進一步分析發現，ADAMTS-13是SLE繼發TMA影響因素，說明低水平ADAMTS-13可增加TMA發病風險，有望成為治療TMA新靶點之一。本研究還發現，研究組CD154水平高于對照組，且高CD154是SLE繼發TMA獨立預測因子，可見CD154參與SLE繼發TMA病理過程。CD154是B淋巴細胞與活化因子結合的關鍵因子，持續高表達可促進自身抗體形成，增加人體狼瘡抗凝物生成量，加重SLE病情，促進TMA形成，但具體機制尚未清晰。Hcy是四碳含硫氨基酸，高Hcy是血管病變獨立危險因素。李建軍等學者指出，狼瘡性腎炎血管病變患者血清Hcy水平高于無血管病變患者，提示Hcy在狼瘡性腎炎血管病變中起著關鍵作用。在此背景下，本研究對比SLE并發TMA和SLE患者血清Hcy水平變化，結果發現研究組血清Hcy高于對照組，Hcy水平升高是SLE繼發TMA高危因素，可能機制為：①Hcy可介導過氧化氫、氧自由基生成，破壞血管內皮功能；②Hcy可強化機體二磷酸腺苷對血小板聚集作用，抑制內皮纖溶活性，還可強化纖維蛋白與脂蛋白a親和力，干擾血管內皮纖溶活性，促進血栓形成；③Hcy可刺激炎性細胞(中性粒細胞、巨噬細胞)，參與動脈粥樣硬化過程中炎癥反應，促進動脈粥樣硬化，加快TMA形成。

以往雖有SEL繼發TMA相關報道，但多局限于臨床特征及實驗室指標差異分析，本研究在此基礎上構建SLE繼發TMA的預測方程，該模型預測AUC為0.917(95%CI：0.881～0.945)，呈現較高預測價值。其次本研究創新性構建SLE繼發TAM的評分標準，劃分為3個風險等級，有望成為評估SLE繼發TMA發生風險的有效方法。

綜上所述，SLEDAI評分及外周血Hcy、PLT、CD154、ADAMTS-13水平是SLE繼發TMA影響因素，以此構建列線圖預測模型有助于預測TMA發生風險，指導臨床診治。但本研究樣本量有限，日后研究需多中心、多渠道選取樣本，提高樣本代表性，佐證本研究結論。