丹紅注射液治療急性腦梗死療效和安全性的系統(tǒng)評價和Meta分析*

黃藝飛 ，馮超男 ，尹延哲 ，胡海殷 ，王輝 ，張冬

（1黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱 150040；2天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心，天津 301617）

急性腦梗死（ACI）是造成中國壽命年損失的第一位病因[1]，近年來發(fā)病率有爆發(fā)式增長的態(tài)勢，作為最主要的致殘性疾病，造成沉重的經(jīng)濟和社會負擔[2]。中醫(yī)藥防治腦梗死急性期歷史悠久，同時其前景廣闊，尤其在臨床上中成藥防治腦梗死急性期療效更為顯著[3]。目前，丹紅注射液廣泛應(yīng)用于各種心腦血管疾病，并有一定數(shù)量的丹紅注射液治療急性腦梗死的臨床研究陸續(xù)報道。本研究立足于中醫(yī)理論基礎(chǔ)，使用循證醫(yī)學(xué)方法，對中藥成方丹紅注射液治療急性腦梗死進行文獻定量與定性綜合分析，旨在為臨床提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 納入研究為隨機對照試驗（RCT）。

1.1.2 研究對象及樣本量 納入受試者明確診斷為急性腦梗死且未伴有明顯合并癥（非心系疾病等）的研究。診斷標準參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[4]。納入受試者樣本量不小于100例的研究。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗組采用丹紅注射液作為主要干預(yù)或加載治療，對照組為西藥常規(guī)治療，如研究為加載設(shè)計，則兩組常規(guī)治療方案須保持一致。

1.1.4 結(jié)局指標 臨床療效、神經(jīng)功能缺損評分（NIHSS）、纖維蛋白原、血漿黏度、全血低切黏度、全血高切黏度；報告上述結(jié)局指標之一，即可納入。

1.2 排除標準 排除重復(fù)發(fā)表的研究、會議摘要、學(xué)位論文、會議論文，無法獲取全文的研究。

1.3 文獻檢索 檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（SinoMed）、PubMed及Embase數(shù)據(jù)庫，檢索時間自建庫至2022年1月。中文檢索詞包括急性腦梗死、急性缺血性腦卒中、急性腦卒中、缺血性卒中、急性缺血性中風、丹紅注射液、隨機對照試驗。英文檢索詞包括acute cerebral infarction，cerebral infarction，acute ischemic stroke，acute stroke，ischemic stroke，ACI 和 Danhong injection，Dan red injection，RCT。

1.4 文獻篩選和資料提取 文獻篩選及資料提取均由兩人獨立進行，如遇分歧交由第三方裁定。根據(jù)預(yù)先設(shè)計好的資料提取表進行數(shù)據(jù)提取。提取信息主要包括：1）納入研究的基本信息，包括文題、作者、單位、發(fā)表雜志等。2）研究對象的基線特征，包括人口學(xué)特征如例數(shù)、年齡、性別等。3）干預(yù)措施，包括藥物名稱、療程、用法、用量等。4）結(jié)局指標。

1.5 質(zhì)量評價 采用Cochrane Handbook 5.1.0推薦的“偏倚風險評估”工具對納入的RCT進行質(zhì)量評價。根據(jù)隨機分配序列的生成、分配隱藏、受試者盲法、結(jié)果評價盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告、其他偏倚等7個方面評價研究質(zhì)量。方法運用正確為低風險（Low risk），方法運用描述不清楚為不明風險（Unclear risk），方法運用不正確為高風險（High risk）。兩名研究者獨立進行質(zhì)量評價，然后交叉核對，若存在分歧則通過咨詢第三方解決。

1.6 統(tǒng)計方法 應(yīng)用Revman 5.4軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用相對危險度（RR），計量資料采用均數(shù)差（MD），兩者均計算 95%置信區(qū)間（95%CI）。合并統(tǒng)計量之前采用卡方（χ2）檢驗進行異質(zhì)性分析，并結(jié)合I2估計異質(zhì)性的大小，當P>0.1且I2<50%時，提示研究間異質(zhì)性低，選用固定效應(yīng)模型，當P≤0.1且I2≥50%時，提示研究間異質(zhì)性較高，首先查找異質(zhì)性來源，若不能用臨床異質(zhì)性解釋者，指標效應(yīng)量的合并選用隨機效應(yīng)模型，必要時進行亞組分析或采用描述性分析。采用倒漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚，采用敏感性分析檢測分析結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 初步檢索獲得文獻2 511篇。排除重復(fù)文獻1 386篇，閱讀題目及摘要初篩后剔除文獻736篇，閱讀全文復(fù)篩后剔除文獻366篇，最終納入文獻23篇。文獻篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 納入研究基本特征 共納入23項研究[5-27]，均為中文文獻，其中最早發(fā)表于2008年，最晚發(fā)表于2019年。23項研究共納入3 169例急性腦梗死患者，試驗組1 620例，對照組1 549例。涉及干預(yù)措施為丹紅注射液+西藥常規(guī)治療和西藥常規(guī)治療，其中西藥常規(guī)療法包括：阿司匹林、拜阿司匹林、阿托伐他汀片、阿司匹林腸溶片等。研究對象數(shù)量介于100～200例之間。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的急性腦梗死患者基本特征比較Tab.1 Comparison of basic characteristics of included patients with acute cerebral infarction

2.3 質(zhì)量評價 納入的23項研究均提及隨機方法，其中7項研究[6-10，15-16]報告并使用了正確的隨機方法，1項研究[24]報告以抽簽作為隨機方法，其余15項研究僅提及“隨機”但并未描述具體方法。2項研究[24，27]僅報告主觀結(jié)局指標，5 項研究[11，13，16，19，22]僅報告客觀結(jié)局指標。23項研究病例數(shù)據(jù)均完整，但未進行試驗注冊及方案審批，未提分配隱藏及受試者盲法。見圖2。

圖2 納入研究偏倚風險評估結(jié)果Fig.2 Included study bias risk assessment results

2.4 研究結(jié)果

2.4.1 臨床療效 20 項研究[5-15，17-18，20-21，23-27]報告了丹紅注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療對急性腦梗死患者臨床療效的影響，共納入患者2 759例，其中治療組1 415例，對照組1 344例。統(tǒng)計分析顯示異質(zhì)性較小（P=0.31，I2=11%），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示在臨床療效方面，西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用丹紅注射液療效明顯優(yōu)于西藥常規(guī)治療，[RR=1.23（1.19，1.28），P<0.05]，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖3。

圖3 丹紅注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療改善急性腦梗死的臨床有效率森林圖Fig.3 Forest plot of clinical efficiency of Danhong Injection combined with conventional treatment in improving acute cerebral infarction

2.4.2 NIHSS評分 NIHSS用于評估卒中患者神經(jīng)功能缺損程度，治療后可以定期評估治療效果。評分越高提示病情越嚴重，并與急性腦梗死引起的腦損害的體積成正相關(guān)。6 項研究[5-7，9，12，19]報告了丹紅注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療對急性腦梗死患者NIHSS評分的影響，共納入患者854例，其中治療組430例，對照組424例。統(tǒng)計分析顯示異質(zhì)性較小（P=0.39，I2=5%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示在NIHSS評分方面，西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用丹紅注射液療效明顯優(yōu)于西藥常規(guī)治療，[MD=-3.64（-3.80，-3.47），P<0.05]，組間比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖4。

圖4 丹紅注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療改善急性腦梗死的神經(jīng)功能缺損評分森林圖Fig.4 Forest plot of NIHSS of Danhong Injection combined with conventional treatment in improving acute cerebral infarction

2.4.3 纖維蛋白原 4 項研究[8，16，21，25]報告了丹紅注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療對急性腦梗死患者纖維蛋白原的影響，共納入患者518例，其中治療組259例，對照組259例。統(tǒng)計分析顯示異質(zhì)性較小（P=0.18，I2=39%），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示在纖維蛋白原方面，西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用丹紅注射液療效明顯優(yōu)于西藥常規(guī)治療，[MD=-0.83（-0.99，-0.68），P<0.05]，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果見圖5。

圖5 丹紅注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療改善急性腦梗死的纖維蛋白原森林圖Fig.5 Forest plot of fibrinogen of Danhong Injection combined with conventional treatment in improving acute cerebral infarction

2.4.4 血漿黏度 3項研究[8，20-21]報告了丹紅注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療對急性腦梗死患者血漿黏度的影響，共納入患者365例，其中治療組185例，對照組180例。統(tǒng)計分析顯示異質(zhì)性較小（P=0.15，I2=47%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示在血漿黏度方面，常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用丹紅注射液療效明顯優(yōu)于西藥常規(guī)治療，[MD=-0.20（-0.27，-0.14），P<0.05]，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖6。

圖6 丹紅注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療改善急性腦梗死的血漿黏度森林圖Fig.6 Forest plot of plasma viscosity of Danhong Injection combined with conventional treatment in improving acute cerebral infarction

2.4.5 全血低切黏度 4項研究[21-23，25]報告了丹紅注射液聯(lián)合常規(guī)治療對急性腦梗死患者全血低切黏度的影響，共納入患者552例，其中治療組276例，對照組276例。統(tǒng)計分析顯示異質(zhì)性較大（P=0.008，I2=75%），見圖7。故進行敏感性分析，查找異質(zhì)性來源，通過對4項報告的逐一排查，發(fā)現(xiàn)剔除文獻[21]后異質(zhì)性較小（P＝0.31，I2＝15%）。對比發(fā)現(xiàn)文獻[21]提及的發(fā)病至治療時間與其余3項報告明顯不同，故考慮異質(zhì)性來源可能與此有關(guān)。Meta分析結(jié)果顯示在全血低切黏度方面，西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用丹紅注射液療效明顯優(yōu)于西藥常規(guī)治療，[MD=-1.58（－1.90，－1.25），P<0.05]，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。經(jīng)過敏感性分析，全血低切粘度的結(jié)果穩(wěn)定。

圖7 丹紅注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療改善急性腦梗死的全血低切黏度森林圖Fig.7 Forest plot of whole blood low shear viscosity of Danhong Injection combined with conventional treatment in improving acute cerebral infarction

2.4.6 全血高切黏度 4項研究[21-23，25]報告了丹紅注射液聯(lián)合常規(guī)治療對急性腦梗死患者全血高切黏度的影響，共納入患者552例，其中治療組276例，對照組276例。統(tǒng)計分析顯示異質(zhì)性較小（P=0.34，I2=10%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示在全血高切黏度方面，常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用丹紅注射液療效明顯優(yōu)于常規(guī)治療，[MD=-0.56（-0.69，-0.44），P<0.05]，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖8。

圖8 丹紅注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療改善急性腦梗死的全血高切黏度森林圖Fig.8 Forest plot of whole blood high shear viscosity of Danhong Injection combined with conventional treatment in improving acute cerebral infarction

2.5 發(fā)表偏倚分析 基于丹紅注射液聯(lián)合常規(guī)治療對比常規(guī)治療臨床療效改善總有效率方面漏斗圖顯示，納入的研究在漏斗圖中部集中，但研究未呈對稱分布，提示可能存在潛在的發(fā)表偏倚。結(jié)果見圖9。

圖9 丹紅注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療改善急性腦梗死的臨床有效率漏斗圖分析Fig.9 Funnel-plot analysis of clinical efficiency of Danhong Injection combined with conventional treatment in improving acute cerebral infarction

2.6 安全性評價 納入的研究中，6項研究[6，11，19-20，23-24]提及了不良反應(yīng)，共報告了23例不良反應(yīng)，其中治療組16例，主要為胃腸道反應(yīng)、疲乏、頭痛、皮疹、頭暈、心悸等。對照組7例，主要為胃腸道反應(yīng)、疲乏、頭痛、皮疹。見表2。

表2 不良反應(yīng)發(fā)生情況Tab.2 Occurrence of adverse events

3 討論

腦血管病是威脅人類健康的最嚴重疾病之一，雖然急性腦梗死病死率低于腦出血，但其致殘率高，約20%的幸存者1～2年內(nèi)會出現(xiàn)再次卒中，嚴重影響患者的生存質(zhì)量。中醫(yī)認為急性腦梗死屬于中風范疇，以血液運行不暢，瘀阻脈絡(luò)為主要病因。臨床常用有活血化瘀作用的中藥注射液或者中成藥進行治療，以達到消除瘀滯，增加腦血流量，改善腦循環(huán)的效果。丹紅注射液由中藥丹參、紅花加工提取而成的復(fù)方注射劑，是經(jīng)典的活血化瘀方[28]，丹參味苦性微寒為主藥，紅花辛溫為輔藥，兩藥相輔，化瘀而生新，祛邪不傷正。丹參主沉降，紅花主升浮，兩藥相須為用，一升一降，祛瘀生新，內(nèi)外通和，共奏活血化瘀、溫脈舒絡(luò)之功[29-30]。藥理研究表明，丹紅注射液通過調(diào)節(jié)多種疾病相關(guān)的途徑實現(xiàn)抗炎、抗氧化、降脂、抗凝、促血管新生、改善微循環(huán)及神經(jīng)保護等作用，能夠顯著改善心肌缺血狀態(tài)、改善血管內(nèi)皮功能、穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊、縮小腦梗死面積、減少血小板聚集、改善腦血流[31-32]。另有一些研究也從不同程度上闡釋了丹紅注射液通過多靶點、多通路的整體調(diào)節(jié)與干預(yù)對心腦血管疾病發(fā)揮保護作用[33]。在中國，丹紅注射液廣泛用于多種心腦血管疾病的臨床治療，包括穩(wěn)定/不穩(wěn)定型心絞痛、急性冠狀動脈綜合征、急性心肌梗死、卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、高血壓病等，療效和安全性均較好[34-35]。

本研究主要對丹紅注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療急性腦梗死的療效進行系統(tǒng)評估，通過系統(tǒng)全面的檢索及文獻篩選，最終納入23項研究。Meta分析的結(jié)果表明，與單用西藥常規(guī)治療相比，聯(lián)用丹紅注射液在提高臨床療效、降低NIHSS評分、改善人體的血液流變學(xué)多項指標方面展現(xiàn)出優(yōu)勢。安全性分析顯示本品不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為皮疹、皮膚潮紅、心悸、頭暈、頭痛胃腸道反應(yīng)等癥狀，主要涉及皮膚及其附件損害、消化系統(tǒng)損害、心血管系統(tǒng)損害等，嚴重程度多為中度和輕微，均預(yù)后良好。

本研究嚴格控制了納入文獻的研究類型，嚴格制定納入、排除標準，納入較大樣本量的隨機對照試驗進行分析。但仍存在一定的局限性：納入研究質(zhì)量整體偏低，納入的23項研究均未進行試驗注冊及方案審批，未提分配隱藏及受試者盲法。其中15項研究僅提及“隨機”但并未描述具體分組方法，2項研究僅報告主觀結(jié)局指標，存在選擇性偏倚、實施偏倚和測量偏倚的可能性。個別納入研究的基本信息報告不清，如患者性別、年齡等。部分結(jié)果的臨床異質(zhì)性明顯，在診斷標準基本一致的情況下，其原因可能是納入患者的病情、給藥方式差異導(dǎo)致。漏斗圖顯示，納入的文獻可能存在一定的發(fā)表偏倚。

鑒于以上不足之處，筆者提出以下建議：1）規(guī)范臨床研究方案設(shè)計，重視注冊、審批、知情同意、樣本量估算等關(guān)鍵環(huán)節(jié)。2）控制RCT中的偏倚來源，重視分配隱藏、盲法的合理使用，提高研究質(zhì)量。3）嚴格遵循納排標準，所有入組患者按照指南推薦進行規(guī)范的治療，并詳細記錄治療過程等信息。4）選擇合適的結(jié)局指標，目前納入研究缺少終點事件、患者生活質(zhì)量、中醫(yī)證候等相關(guān)指標，建議使用專家推薦的結(jié)局指標，加入結(jié)局指標測量時間，對療效進行較為全面的評價。5）后續(xù)考慮開展更多的大樣本量研究，以及臨床有效性和安全性的二次評價，進行更全面的質(zhì)量評價，重視證據(jù)向更高層級轉(zhuǎn)化，提供更多臨床研究證據(jù)。

綜上，數(shù)據(jù)分析顯示在西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加用丹紅注射液可提高急性腦梗死臨床療效，可為臨床丹紅注射液治療急性腦梗死提供借鑒。中醫(yī)藥的有效性和安全性需要證據(jù)支持，這種需求變得越來越旺盛，逐漸成為中醫(yī)藥行業(yè)需要突破的瓶頸[36]。但由于納入文獻的數(shù)量和質(zhì)量等問題，尚需結(jié)合中醫(yī)藥的特點，建立相應(yīng)的規(guī)范或標準，按照科學(xué)的方法評價中醫(yī)藥的適用性、安全性、有效性和經(jīng)濟性，促進中醫(yī)藥臨床療效的科學(xué)表達[37]。本研究結(jié)論尚需開展更多高質(zhì)量的RCT研究予以驗證，為丹紅注射液治療急性腦梗死的有效性和安全性提供更可靠的證據(jù)，進一步推動臨床診療方案改善與提升。