《基于人用經驗的中藥復方制劑新藥臨床研發指導原則》的應用思考

郭圣璇 ，胡思源

（1.天津中醫藥大學第一附屬醫院臨床試驗中心，天津 300381；2.國家中醫針灸臨床醫學研究中心，天津 300381）

為促進中醫藥傳承創新發展，深化中藥新藥注冊審評體系的建設，加速中藥新藥的審批上市，中共中央、國務院相繼發布了一系列文件[1-3]，要求“構建中醫藥理論、人用經驗和臨床試驗相結合的中藥注冊審評證據體系”（“三結合”）。國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）為明確“三結合”審評證據體系的相關技術要求，于2022年4月正式發布《基于人用經驗的中藥復方制劑新藥臨床研發指導原則》（以下簡稱《指導原則》），其主要特點為充分考慮中藥的特點、研發規律和實際情況，將真實世界研究的設計方法引入研發策略之中，針對不同的注冊分類及人用經驗的收集情況，推薦相應的研發路徑[4]。為更好地加速中藥注冊審評，減少研發費用及社會資源的浪費，優選研發路徑是基于人用經驗中藥新藥研發的關鍵，而人用經驗研究的完整性、充分性是保障研發路徑選擇正確、合理的基石。

筆者從中藥研發的實踐角度出發，以指導原則所推薦的研發策略為核心，梳理相關政策法規，結合本團隊中藥研發的臨床實踐經歷，對于研發中涉及的人用經驗、研發計劃及其他可能應用的情形，提出自己的分析與思考，供同道借鑒與參考。

1 人用經驗

在“三結合”注冊審評證據體系的概念被提出之后，國內相關機構、業內專家相繼發表了對人用經驗的認識。孫昱認為，“中藥是以人體實踐為研發起點，中藥新藥復方制劑大多具有既往臨床應用經驗，即具有可供評價的人用經驗”[5-6]，此外還探索了人用經驗證據的分級與申報資料減免的關系。《中藥注冊管理專門規定（征求意見稿）》在“合理使用人用經驗證據”一節中，將其概括為“在長期臨床實踐中積累的用于滿足臨床需求，具有一定規律性、可重復性的關于中醫臨床診療認識的概況總結”[7]。張曉雨等[8]認為，“中藥人用經驗不僅指在長期臨床實踐中積累的關于中醫臨床診療認識的概括總結，而且需要有一定說服力的臨床數據作為支撐”，在突出臨床數據的同時，還建議應首先建立人用經驗證據的分級評價標準，以便更好地指導人用經驗證據的積累與應用。楊忠奇等[9-10]將人用經驗分為人用經驗資料、人用經驗數據和人用經驗證據，強調基于人用經驗證據的評價。可見，人用經驗的概念和內容相對較廣泛，且認識不盡一致。

本《指導原則》將人用經驗定義為“中藥處方/制劑在臨床用藥過程中積累的對其適用人群、用藥劑量、療效特點和臨床獲益的認識和總結”[4]，進一步將人用經驗與藥品上市所需回答的關鍵問題相互關聯，并特別指出，其所側重的是如何基于人用經驗產生支持監管決策的證據[4，11]，即人用經驗證據，其形成過程依托于臨床研究和文獻研究。各種研究類型，無論是前瞻性研究還是回顧性研究，試驗性研究還是觀察性研究，均可產生支持下一步研究或注冊審評相關的證據。人用經驗證據不僅僅指有效性和安全性，也包含與申報目標相關性和一致性的證據。例如，可采用基于醫院信息系統（HIS）的數據挖掘，可初步獲取適用人群與用法用量[12]，為后續研究的設計提供證據支持；對于同一品種，在長期的人用歷史中，可形成豐富的人用經驗證據，例如多個適應癥，多個適用人群等，建議對相關證據進行整理，確保適用人群、干預措施、適應癥與申報目標相一致。

對于人用經驗證據的評估，本《指導原則》并未直接采用循證醫學的證據分級標準 [如GRADE分級[13]、牛津循證醫學中心分級（OCEBM）標準等]作為評估依據，但其仍具有重要的參考價值。人用經驗證據的充分性，不僅要回答注冊審評所需的科學問題，以及問題的類型、多少和程度，而且還涉及擬研發品種的社會需求問題。不同適用病種對證據的需求也不盡相同，對于特殊類型，例如罕見病、危重病，或涉及重大公共衛生的病種，或屬于市場短期、社會急需等情形，單個臨床研究也可能成為強有力的人用經驗證據，然而中藥一般多用于常見疾病，此類情況相對較少；對于已有多種治療選擇的病種，例如普通感冒，可能需要提供一種或多種高質量的研究，才能形成較強的人用經驗證據。對于3.2類（其他來源于古代經典名方的中藥復方制劑，下同）中藥而言，完善的中醫理論和高質量的中醫臨床實踐，也可滿足相應的證據需求[14]。

2 研發計劃

確定臨床研發計劃是保障藥物研發順利實施最為關鍵的內容之一。基于人用經驗中藥新藥的臨床研發可分為2個階段，本《指導原則》根據與監管機構溝通交流獲得臨床研究許可，或達成共識的時間，分為“既往”階段和“將來”階段。“既往”階段的主要內容為人用經驗臨床研究，其研究類型既可以是回顧性設計，也可有前瞻性設計，而在“將來”中，均為前瞻性設計。研發計劃的重點在于依據“既往”選擇“將來”，即基于人用經驗研究的信息強弱，優選相應的研發路徑。《指導原則》以中藥注冊分類為依托，推薦了7條臨床研發路徑，見表1。關于路徑的選擇，對于申辦者而言，其目的在于盡早爭取注冊上市，或終止研發，從而減少資源、時間和成本的花費。

表1 基于人用經驗中藥新藥復方制劑的臨床研發策略Tab.1 Clinical research and development strategies of traditional Chinese medicine compounded formulations based on human use experience

2.1 既往研究 既往研究，也可稱為人用經驗研究，即與CDE溝通交流前所有已完成的研究，大多由研究者主動發起。對于申辦者而言，可以整理已有的人用經驗，直接進行溝通申請，選擇相應的研發路徑，也可以繼續進行人用經驗研究，采用回顧性或前瞻性的設計，補充完善人用經驗證據，進而選擇相對簡單的“將來”研究路徑，或直接申請注冊。對于1.1類，人用經驗研究主要提供探索性證據，對于3.2類而言，人用經驗研究可以是探索性證據，也可是確證性證據。

人用經驗研究的設計方法可以是任何類型，對于臨床研究，推薦采用真實世界研究的設計方法，既符合中藥臨床實踐應用特點，也有利于在真實醫療環境中，探索研發品種的臨床定位及效應估計。設計類型大致分為A[隨機對照試驗（RCT）或實效性隨機對照試驗（PCT）]、B（有外部對照的單臂試驗、前瞻性隊列研究）、C（病例對照研究、回顧性隊列研究）、D（病例報告、病例系列、橫斷面研究）4類。對于1.1類中藥，若選擇路徑③或④，建議人用經驗研究至少包含B或A類。對于3.2類，若選擇路徑⑤，一般來說，人用經驗研究至少應為有對照的研究。

數據的可溯源性是人用經驗研究的重點和關鍵。可溯源指的是可提供原始的病歷記錄，或源數據庫；若不可溯源，僅能提供研究的總結，可進行文獻研究，但其所能提供的證據較弱，或可作為支持后續研究設計的證據。此外，數據治理和質量評估也是人用經驗研究必不可少的步驟，其目的在于提高人用經驗研究的可靠性和與申報目標的一致性。例如，在1項或多項人用經驗研究（包括RCT）中，若申報目標僅為其亞組，需經過數據治理后，評估其有效性證據，安全性可采用全部人群的結果。

2.2 將來研究 將來研究，是與CDE溝通交流獲得許可后的臨床研究，必須采用前瞻性設計，對于不同的情形，須采用相應的設計方法。

對于1.1類，《指導原則》推薦了4條研發路徑。路徑①，屬于無人用經驗的情形，本文不過多贅述。路徑②，人用經驗證據較弱，僅能回答與申報目標相關的問題，例如適應癥定位，用法用量等，可為后續研究的設計提供證據支持，在溝通交流獲得許可后，需再進行探索性研究和確證性的RCT。探索性研究的類型，可以是干預性的，也可是觀察性的，根據具體品種的情況，建議選擇RCT、PCT、前瞻性隊列研究、單臂試驗中的1種或多種。路徑③和路徑④相近，人用經驗證據充分，結果積極或趨勢明顯，能為確證性研究的設計和樣本量估算提供有力支持，可以直接開展確證性的RCT或PCT。對于選擇RCT還是PCT，筆者認為，若目標人群范圍較廣，盲法難以開展，或適用病種復雜，目前暫無有效的治療措施，或中藥為綜合治療方案中的1種，或嚴格控制下的RCT實施困難等，建議選擇PCT。此外，還要考慮人用經驗證據與后續研究類型的相關性和一致性，例如，若已有的人用經驗證據為相對嚴格的臨床研究，后續研究則不建議采用寬泛的PCT研究。

對于3.2類，《指導原則》推薦了3條研發路徑。路徑⑥為無人用經驗證據的情形，需通過前瞻性研究獲得足夠的證據支持注冊。前瞻性研究可以是干預性的，也可以是觀察性的，其將來研究的設計可以選擇前瞻性病例系列研究、前瞻性隊列研究、單臂臨床試驗、RCT、PCT中的1種或多種。路徑⑤和路徑⑦均為有人用經驗證據的路徑，結果可靠、證據充分，可選擇路徑⑤，直接申請注冊；證據不足，則需進一步開展前瞻性研究，獲取足夠的證據支持注冊申請，設計類型可參考路徑⑥。

3 其他應用情形

“異病同治、同病異治”是中藥治療特點之一，隨著人用經驗的積累，中成藥超說明書用藥成為一種常態，為更好地規范用藥，上市后變更研究必不可少。其次，中藥研發的目的也常涉及提高臨床用藥的順應性、降低用藥風險、節約社會資源、保護珍貴中藥材的國家政策法規等情形，改良型新藥或變更的研發需求也相對較多。盡管本《指導原則》僅列舉了1.1類和3.2類的的研發，未涉及已上市中藥變更（如變更適用人群范圍、變更用法用量等）和改良型新藥（如增加功能主治）等情形，考慮到《基于“三結合”注冊審評證據體系下的溝通交流指導原則（試行）》中提到改良型新藥、已上市中藥變更等情形，可參考1.1中藥復方制劑，提出溝通交流申請[15]，筆者認為人用經驗證據也可用于此類中藥的研發，建議在收集整理已有的人用經驗證據后，積極與CDE提出溝通交流，討論后續研究策略。關于研發策略的考慮，結合相關政策法規，提出以下幾點思考。

對于2.1類，改給藥途徑的品種，《中藥注冊管理專門規定（征求意見稿）》中要求至少應進行Ⅲ期臨床試驗[7]，若基于人用經驗研發，建議至少進行原給藥途徑對照的確證性研究，可選擇路徑③或④。

對于2.3類，增加功能主治，或上市后變更人群范圍的品種，建議參照1.1類和3.2類的研發策略，基于人用經驗證據的支持力度，優選7條路徑中的1種進行實施。

對于變更用法用量的品種，根據《已上市中藥變更事項及申報資料要求》，若療程和劑量無明顯變化，或療程縮短、劑量降低者，至少應進行變更前后對照的確證性臨床試驗；若療程延長、劑量增加，需按照新藥處理[16]。基于人用經驗研發時，前者可考慮選擇路徑⑤，研究設計則采用變更前后對照的前瞻性設計，后者建議參考1.1類，在路徑①～④中選擇。關于兒童用法用量的細化或完善，例如“兒童酌減”“在醫師的指導下應用”等，建議優先考慮路徑⑤～⑦。

對于2.2類改劑型，替代或減去有毒性或者瀕危的藥味和品種，可積極開展原制劑的人用經驗研究，獲得良好的數據作為對照，為后續研究的設計提供支持[17]。

4 小結

目前，“三結合”注冊審評證據體系仍處于構建和完善的過程中。一般認為，中醫藥理論主要指對“理法方藥”合理性的解釋，是中藥復方制劑臨床應用的依據，也是開展人用經驗研究和（或）臨床試驗的理論支撐。人用經驗是中藥處方/制劑在臨床實踐中積累的認識與總結，本《指導原則》實際上是指可以產生支持下一步階段研究或監管決策的人用經驗證據。臨床試驗是中、西創新藥研發的必經環節，其產生的確證性證據是支持新藥上市的主要依據。中醫藥理論、人用經驗和臨床試驗的互相支撐、相互協同，可以充分利用中醫藥來源于臨床的傳統優勢，節約臨床試驗資源，加速中藥新藥的產業化進程。

本《指導原則》闡述了人用經驗支持中藥復方制劑新藥研發的主要原則和方法，是對中藥新藥研發策略的一次變革式突破與創新。其鼓勵申辦者采用真實世界研究等方法，治理臨床積累的人用經驗數據，使之形成人用經驗證據，為中藥新藥研發提供支持，充分彰顯了中醫藥“源于臨床，歸于臨床”的特點。本文對《指導原則》中的人用經驗、研發計劃進行了分析和解讀；基于中藥注冊的類別和品種的特點以及人用經驗證據的充分程度，提出了相應的研發策略；對于其中未提及的注冊類別，如2.1～2.3類中藥改良型新藥，筆者參考相關政策法規，進行了逐一分析和討論，提出了相應的研發路徑選擇策略，以供業內同仁參考。