血栓通注射液聯合重組人腦利鈉肽用于急性ST段抬高型心肌梗死患者急診PCI術后的療效觀察

楊巍 ，劉慧慧 ，陳娟 ，黃艷華

（1.南通大學附屬如皋醫院，江蘇省如皋市人民醫院急診科，如皋 226500；2.南通大學附屬如皋醫院，江蘇省如皋市人民醫院心血管科，如皋 226500）

急性心肌梗死（AMI）是冠狀動脈急性或持續缺血缺氧所致的心肌壞死，近年來發病率呈明顯上升態勢，且漸趨年輕化[1]。經皮冠狀動脈介入治療（PCI）是治療AMI最直接有效的手段，尤其對于急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI），該方法能盡快開通急性閉塞的冠狀動脈，恢復心肌再灌注，減少心肌細胞損傷與壞死[2]。然而并非所有的STEMI經PCI治療后心肌組織均能得到有效灌注，部分患者術后仍出現了惡性心律失常、心力衰竭、再發心肌梗死等不良心臟事件。研究證實[3]，除及早實施PCI再灌注治療外，聯合規范化的藥物干預，能有效降低STEMI病死率，改善患者預后。重組人腦利鈉肽（rhBNP）是人工合成的多肽類神經激素，能有效改善心肌缺血狀態，減輕急性心肌損傷，減少心肌梗死面積，提高PCI治療效果[4]。血栓通注射液是一種注射用中成藥制劑，其主要成分為三七總皂苷，具有活血祛瘀、通脈活絡之功效，在冠心病、急性腦梗死、糖尿病神經病變等疾病的治療中可發揮明顯優勢[5]。為進一步探討STEMI更為安全有效的治療方案，本研究對南通大學附屬如皋醫院近年來收治的行急診PCI治療的STEMI患者于PCI術后給予了血栓通注射液與rhBNP聯合治療，并取得了滿意效果。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為南通大學附屬如皋醫院2019年1月—2021年5月收治的110例行急診PCI治療的STEMI患者，采用隨機數字表法分成觀察組與對照組各55例。觀察組男35例，女20例；年齡 44～79歲，平均（62.45±8.12）歲；發病至就診時間5～12 h，平均（8.58±2.11）h；冠心病病程 2～12 歲，平均（7.52±1.18）年；合并癥：高血壓 23 例，高脂血癥24例，糖尿病17例。對照組男31例，女24例；年齡42～78歲，平均（61.74±7.69）歲；發病至就診時間 5～12 h，平均（8.24±1.87）h；冠心病病程 2～11 年，平均（7.28±1.35）年；合并癥：高血壓 26 例，高脂血癥21例，糖尿病18例。兩組基線資料對比差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會同意，倫理批件編號為KY220114。

1.1.1 診斷標準 參照《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[6]中制定的STEMI診斷標準，AMI符合以下任意1項即可確診：1）冠脈造影提示冠狀動脈內有血栓。2）影像學檢查顯示心肌活性喪失或區域性室壁運動異常。3）心電圖提示病理性Q波。4）新發ST段左束支傳導阻滯。5）有心肌缺血癥狀表現。

1.1.2 納入與排除標準 納入標準：1）符合STEMI診斷標準。2）發病12 h內行PCI治療。3）年齡40～80歲。4）自愿簽署知情同意書。5）無血栓通注射液、rhBNP使用禁忌證。排除標準：1）合并肝腎功能障礙。2）伴有惡性腫瘤或自身免疫性疾病。3）伴有嚴重心律失常、心源性休克、心力衰竭、肥厚型心肌病或心臟瓣膜病等。4）既往有冠狀動脈血運重建術史。5）冠狀動脈病變明顯需外科搭橋。

1.2 方法 兩組均行相同的急診PCI治療，具體是術前受試者嚼服硫酸氫氯吡格雷片（河南樂普藥業，國藥準字H20123116，規格75 mg/片）300 mg+阿司匹林腸溶片（拜耳醫藥，國藥準字J20171021，規格100 mg/片）300 mg，隨后轉入導管室行冠狀動脈造影與急診PCI治療，均通過橈動脈途徑，僅針對梗死相關血管治療，并監測中心靜脈壓。術后口服阿司匹林腸溶片每日100 mg+硫酸氫氯吡格雷片每日75 mg抗血小板治療，每隔12 h皮下注射依諾肝素鈉[賽諾菲（北京）制藥，國藥準字J20180036，規格0.6 mL：6 000 Axa U/支]100 Axa U/kg 抗凝治療，阿托伐他汀鈣片（浙江樂普制藥，國藥準字H20163270，規格20 mg/片）每日20 mg穩定斑塊，并根據患者病情予以血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）類、β受體阻滯劑、硝酸酯類等藥物治療。在此基礎上，對照組采取凍干rhBNP（成都諾迪康生物制藥，國藥準字S20050033，規格0.5 mg/瓶）治療，具體為先給予1.5 μg/（kg·min）負荷劑量靜脈注射，1.5 min內注射完畢，再靜脈勻速泵入0.0 075 μg/（kg·min），持續泵注72 h。在對照組基礎上，觀察組聯合注射用血栓通（凍干）[廣西梧州制藥，國藥準字Z20025652，規格150 mg/支]靜脈滴注治療，每次將300 mg與250 mL 5%葡萄糖注射液充分混勻后給藥，每日1次，連用7 d。

1.3 觀察指標 1）心臟超聲指標：選用美國GE公司產的Voluson S6型多普勒超聲診斷儀測定受試者治療前后左室舒張末期容積（LVEDV）、左室收縮末期容積（LVESV）、左室射血分數（LVEF）。2）血流動力學指標：運用深圳麥德安公司產的BioZ-2011-101型無創血液動力學檢測儀監測受檢者血流動力學狀態，主要觀察心輸出量（CO）、左室每搏做功（LSW）和平均動脈壓（MAP）變化。3）血清標志物：治療前后采集受試對象肘靜脈血5mL，以3000r/min離心10 min，離心半徑13.5 cm，留取血清待檢；采取北京普朗醫療公司產的PHX-2012型化學發光免疫分析儀及化學發光法（試劑盒均購自深圳雷杜公司）檢測血清N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平，使用美國Molecular Devices公司產的M2e型酶標儀及酶聯免疫法（試劑盒均購自上海齊一生物）檢測血清生長分化因子15（GDF-15）、可溶性致癌抑制因子 2（sST2）、半乳糖凝集素 3（Gal-3）水平，操作均按說明書。4）心臟不良事件：對所有對象均進行6個月的追蹤隨訪，統計其主要心臟不良事件（MACE）發生情況。5）對治療期間受試者出現的胃腸道反應、血壓下降等不良反應進行觀察記錄。

1.4 統計學分析 運用SPSS 25.0統計軟件進行統計學處理，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組內治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料以構成比或率表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后心臟超聲指標比較 兩組治療后LVEDV、LVESV均較治療前顯著縮小（P<0.05），LVEF較治療前均顯著增加（P<0.05）；且觀察組LVEDV、LVESV及LVEF均顯著優于對照組（P<0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后心臟超聲指標比較（±s）Tab.1 Comparison of cardiac ultrasound indexes between the two groups before and after treatment（±s）

表1 兩組治療前后心臟超聲指標比較（±s）Tab.1 Comparison of cardiac ultrasound indexes between the two groups before and after treatment（±s）

注：與本組治療前相比，*P<0.05；與對照組治療后相比，#P<0.05。

L V E F（%）對照組 1 1 5.0 9±2 4.2 1 6 8.1 7±1 3.8 6 4 1.6 2±4.9 4 1 0 4.3 5±1 5.2 3* 5 5.0 3±1 2.1 9* 4 7.3 8±4.2 2*觀察組 1 1 3.4 8±2 2.5 6 6 7.3 8±1 4.2 5 4 2.2 7±5.1 3 9 7.2 6±1 3.4 2*#4 9.3 4±1 0.6 2*#5 1.5 6±4.3 5*#組別 L V E D V（m L）例數5 5 L V E S V（m L）5 5時間節點治療前治療后治療前治療后

2.2 兩組治療前后血流動力學參數比較 兩組治療后CO、LSW、MAP均較治療前顯著升高（P<0.05）；且觀察組CO、LSW及MAP均顯著高于對照組（P<0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后血流動力學參數比較（±s）Tab.2 Comparison of hemodynamic parameters between the two groups before and after treatment（±s）

表2 兩組治療前后血流動力學參數比較（±s）Tab.2 Comparison of hemodynamic parameters between the two groups before and after treatment（±s）

注：與本組治療前相比，*P<0.05；與對照組治療后相比，#P<0.05。

M A P（m m H g）對照組 4.1 1±0.6 8 5 1.9 8±5.9 0 7 7.4 5±8.6 0 4.7 7±0.7 6* 5 8.8 0±7.3 5* 8 4.8 7±7.6 1*觀察組 4.0 8±0.7 2 5 2.1 2±6.2 5 7 8.2 4±9.3 2 5.2 3±0.8 3*# 6 6.4 5±8.0 1*# 8 9.5 3±7.2 5*#組別 C O（L/m i n）例數5 5 L S W（g·m/b e a t）5 5時間節點治療前治療后治療前治療后

2.3 兩組治療前后血清 GDF-15、sST2、Gal-3和NT-proBNP水平比較 兩組治療后血清GDF-15、sST2、Gal-3和NT-proBNP濃度均較治療前顯著下降（P<0.05）；且觀察組血清 GDF-15、sST2、Gal-3 和NT-proBNP水平顯著低于對照組（P<0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后血清NT-proBNP、GDF-15、sST2和Gal-3水平比較（±s）Tab.3 Comparison of serum NT-proBNP，GDF-15，sST2 and Gal-3 levels between the two groups before and after treatment（±s）

表3 兩組治療前后血清NT-proBNP、GDF-15、sST2和Gal-3水平比較（±s）Tab.3 Comparison of serum NT-proBNP，GDF-15，sST2 and Gal-3 levels between the two groups before and after treatment（±s）

注：與本組治療前相比，*P<0.05；與對照組治療后相比，#P<0.05。

組別 N T-p r o B N P（n g/L） G D F-1 5（p g/m L）對照組 1 2 3 7.0 9±7 2.0 5 3 1 0.2 7±6 8.8 6 8 1 3.4 5±6 2.3 4* 2 2 6.3 4±5 5.0 9*觀察組 1 2 4 5.6 2±7 6.2 4 3 1 2.8 6±6 5.2 3 7 2 4.5 6±5 7.2 4*# 1 8 5.2 3±4 7.8 6*#例數5 5 5 5時間節點治療前治療后治療前治療后s S T 2（n g/m L）1 4.3 8±4.3 0 1 0.0 3±3.1 2*1 4.5 2±4.8 7 7.2 3±2.3 4*#G a l-3（n g/m L）1 6.1 7±4.1 1 1 1.2 3±3.2 8*1 6.3 2±3.8 2 7.5 6±2.4 3*#

2.4 兩組MACE發生率比較 PCI術后隨訪6個月內，觀察組MACE發生率為5.45%，與對照組相比顯著降低（P<0.05）。見表4。

表4 兩組MACE發生率比較Tab.4 Comparison of incidence of MACE between the two groups 例

2.5 兩組不良反應比較 55例對照組出現惡心、輕度血壓下降各2例，頭痛1例；55例觀察組發生頭痛、惡心、輕度血壓下降各2例，注射部位疼痛1例。觀察組不良反應率為12.73%，與對照組比較差異無統計學意義（χ2=0.374，P=0.541）。所有研究對象均無其他嚴重不良事件發生。

3 討論

AMI是一種常見的心血管急癥，多數是因冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或脫落，引發機體應激反應，導致冠狀動脈痙攣、凝血系統激活、血栓形成，進而造成冠狀動脈阻塞，引起心肌壞死，其中STEMI約占到全部AMI患者的50%～70%。STEMI起病急驟，病情兇險，主要表現為冠狀動脈阻塞，冠狀動脈血供急劇減少或中斷，心肌嚴重而持久的急性缺血，心功能急劇惡化。STEMI后緊急血運重建最直接有效的方法是行急診PCI，高危患者獲益十分顯著[7]。PCI能快速開通急性閉塞冠狀動脈，恢復血流與心肌再灌注。早期PCI能有效改善STEMI患者梗死動脈心肌血流，挽救瀕臨壞死的心肌細胞，減少其損傷及凋亡，縮小心肌梗死面積[8]。但PCI術后仍有部分STEMI患者心肌細胞灌注不足，心肌損傷，心功能恢復不理想，術后心力衰竭、心律失常、再發心肌梗死等不良心臟事件發生率仍較高[9]。PCI支架植入可造成血管內膜損傷，導致斑塊脫落，微血栓形成，粥樣斑塊碎屑與形成的微血栓可能會引起心肌微血管堵塞，心臟微循環難以得到充分改善，可增加術后心室重構、心肌再梗死等風險[10]。

STEMI患者心肌細胞缺血缺氧嚴重，心室順應性降低，心肌細胞中B型利鈉肽（BNP）分泌增多，造成左心功能下降。報道顯示[11]，對于心肌梗死患者行PCI治療可造成缺血再灌注損傷，增加BNP等神經內分泌因子合成。BNP是一種內源性活性因子，主要由心室肌分泌產生，是天然的抗心臟重塑因子以及天然的神經內分泌拮抗因子，當心功能受損時BNP分泌顯著增多，進而起到代償性心肌保護作用，心臟功能損傷越嚴重，BNP分泌越多，然而內源性BNP分泌水平很難拮抗神經內分泌系統的過度激活，及時補充外源性BNP具有重要價值。rhBNP是一種與內源性BNP具有相似生物活性的合成肽，可發揮與內源性BNP相同的作用，在與BNP受體結合后能發揮擴張血管平滑肌、促進排鈉、降低心臟負荷、抑制交感神經系統、抗纖維化等作用，可有效改善心肌梗死患者的血流動力學，抑制神經內分泌系統過度激活，減輕心肌纖維化，抑制心臟重塑，改善患者預后。唐淑娟等[11]對收治的STEMI患者于PCI術后聯合rhBNP治療，患者的心功能改善十分明顯，不良心血管事件的發生率明顯降低。

中醫認為，氣虛血瘀、心脈痹阻是STEMI的主要病機，治療應以活血祛瘀、疏通心脈為主。血栓通注射液是一種常用的中藥制劑，具有活血祛瘀、通脈活絡、改善微循環等功效，在冠心病、心力衰竭等疾病的治療中被證實安全有效[12]。血栓通注射液是由中藥三七經現代制藥工藝提取研制而成，有效成分包括三七皂苷R1、人參皂苷Rg1、人參皂苷Re、人參皂苷Rb1和人參皂苷Rd，對心腦血管具有廣泛的藥理活性。現代藥理研究表明[13]，三七總皂苷能擴張冠狀動脈，促進梗死部位心肌側支循環形成，增加冠狀動脈血流，抑制血小板聚集，改善心肌血氧供應，對心肌細胞可起到有效的保護作用，能抑制心肌肥厚，改善心功能；三七總皂苷具有內皮素拮抗劑樣作用，能抑制心肌缺血損傷，增加超氧化物歧化酶以及黃嘌呤氧化酶活性，清除自由基，拮抗心肌缺血再灌注損傷。本研究通過比較兩組治療前后血清NT-proBNP水平、心臟超聲指標及血流動力學參數得出，兩組治療后血清NT-proBNP水平以及LVEDV、LVESV均較治療前顯著降低，LVEF、CO、LSW、MAP均較治療前顯著增加，但均以觀察組的改善更顯著。該結果提示，于急診PCI術后聯合給予血栓通注射液與rhBNP治療相對于術后單用rhBNP治療，能進一步改善STEMI患者的心功能，增加心排血量，改善血流動力學。AMI發生心功能衰退的原因和高血壓、水鈉潴留導致的血流動力學異常有關，血流動力學改變可引起心肌肥厚，降低左室舒張順應性，進而導致心功能下降。rhBNP則能有效調節血管壓力，減少水鈉潴留，改善血流動力學，進而促進心功能的恢復。血栓通注射液含有的三七總皂苷具有調血脂、促纖溶作用，能降低血液黏度，抗血小板聚集，促進血液循環，增加冠狀動脈血流量，抑制血栓形成，進而有效改善血液流變學與血流動力學。

近年來，GDF-15、sST2、Gal-3 等指標作為心臟疾病的血清標志物逐漸受到廣泛關注，GDF-15、sST2、Gal-3均被證實與心肌梗死、心力衰竭的嚴重程度密切相關[14]。GDF-15是轉化生長因子-β（TGF-β）超家族成員之一，是一種能反映心血管疾病進展情況的指標，當心臟發生缺血再灌注損傷、負荷過大或心肌梗死等應激情況時，血清GDF-15水平會異常升高。張成順等[15]報道顯示，心肌梗死所致心力衰竭患者的血清GDF-15水平與健康人群相比顯著升高，且其表達與心衰程度以及心肌梗死面積有關。sST2是白細胞介素（IL）-1受體家族成員蛋白，可競爭性結合IL-33，拮抗IL-33/跨膜型致癌抑制因子2（ST2L）通路的心臟保護及抗動脈粥樣硬化作用。當心肌細胞受到刺激時，sST2大量分泌，進而造成細胞死亡與組織纖維化，介導心室重構與心功能障礙。周芃等[16]研究表明，STEMI患者心臟長期超負荷作用可致心肌細胞受損，導致血清sST2水平顯著升高，且與收縮壓、舒張壓以及LVEF呈負相關，與心功能分級、肌鈣蛋白Ⅰ、NT-proBNP、超敏C反應蛋白（hs-CRP）水平呈正相關，血清sST2高表達可導致STEMI不良預后風險明顯增加。Gal-3是半乳糖凝集素家族成員，在正常情況下其表達較低，但當心肌損傷或負荷增加時，Gal-3分泌明顯增多，并可誘導心肌成纖維細胞增殖與心臟膠原沉積，造成心肌肥厚、順應性下降，進而導致心室重構與心功能障礙。朱艷坤等[17]研究得出，血清sST2、Gal-3高表達是AMI患者左室重構的獨立危險因素。本研究通過對比兩組患者治療前后的血清GDF-15、sST2、Gal-3水平得出，兩組治療后血清GDF-15、sST2、Gal-3水平均較治療前顯著下降，但均以觀察組的降低更顯著。該結果提示，在急診PCI術后常規治療基礎上聯合血栓通注射液與rhBNP治療能進一步下調STEMI患者血清中GDF-15、sST2和Gal-3的表達水平，從而有利于減輕心臟缺血再灌注損傷，縮小心肌梗死面積，抑制心室重構，改善患者預后。同時本研究中，通過隨訪兩組術后MACE發生情況得出，PCI術后隨訪6個月內，觀察組MACE發生率顯著低于對照組。

綜上所述，對STEMI患者于急診PCI術后聯合給予血栓通注射液與rhBNP治療，相對于術后單用rhBNP治療，能進一步下調血清NT-proBNP、GDF-15、sST2和Gal-3的表達水平，改善患者急診PCI術后的血流動力學及心功能，同時患者術后6個月內MACE的發生率更低，預后更佳，且安全性較好，值得臨床推廣應用。