中藥湯劑聯合標準治療對急性冠脈綜合征PCI術后影響的回顧性隊列研究*

張輝 ，馮禾 ，王靖陽 ，劉昳佳 ，龐建中 ，徐強

（1.天津中醫藥大學研究生院，天津 301617；2.天津中醫藥大學第二附屬醫院心內科，天津 300250）

急性冠脈綜合征（ACS）具有高病死率及致殘率，是導致中國心血管疾病負擔的主要原因。經皮冠狀動脈介入（PCI）是ACS治療的基石，近年來，中國ACS發病率及病死率逐年增長[1-2]，然而，患者標準治療下的獲益幅度在逐步縮小[3]。

ACS及PCI術后屬于中醫“胸痹心痛”范疇，屬于中醫優勢病種，中藥治療能取得顯著療效，在此基礎上，大量臨床研究證明，標準治療聯合中藥能顯著改善左室射血功能、減輕微循環損傷、保護微血管功能，進一步而提高患者生存質量[4-7]。隨著中醫院胸痛中心的建設，越來越多ACS患者在PCI術后早期接受中藥湯劑治療，然而客觀的循證研究證據尚不足。本研究從真實世界研究角度出發，探討PCI術后早期中藥湯劑聯合標準治療對患者再住院事件的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究數據來自“中醫藥治療心血管疾病隊列研究（CSCD-TCM plus）”數據庫。納入2019年1月—2021年8月所有在天津中醫藥大學第二附屬醫院診斷為ACS并行急診PCI治療的患者，所有患者住院期間均接受《冠心病合理用藥指南》西醫標準治療，出院后依照指南推薦進行長期藥物治療，包括非高出血風險患者至少12個月雙聯抗血小板、長期他汀治療等。通過電話隨訪或預約患者門診復診等方式進行長期持續隨訪并妥善記錄。從數據庫中提取截至2022年4月患者所有再住院信息，包括在本院及他院再住院的時間、原因、住院時長等。本研究規定PCI術后3 d內開始服用中藥湯劑，且連續服用3劑以上為暴露因素。本研究經本院醫學倫理委員會批準（倫理審查批件號：2022-024-01）。

1.2 診斷標準 ACS診斷標準及急診PCI治療指征參考2019版《急性冠脈綜合征急診快速診療指南》；中醫辨證標準：參考2014版《經皮冠狀動脈介入治療術后胸痛中醫診療專家共識》與2002版《中藥（新藥）臨床研究指導原則》，主要包括：痰瘀互結證、氣滯血瘀證、氣虛血瘀證、心脈瘀阻證等。

1.3 納入標準 1）符合ACS診斷標準。2）發病24 h內行急診PCI治療，包括冠狀動脈支架置入術和（或）經皮冠狀動脈腔內血管成形術（PTCA）。

1.4 排除標準 1）介入失敗。2）住院<24 h，未系統接受標準治療。

1.5 研究方法 從數據庫中提取入選患者的臨床基本資料：包括年齡、性別、吸煙史、既往史、住院天數、中醫證型、左室射血分數（LVEF）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），血紅蛋白（HB）等；冠狀動脈造影及介入數據：包括冠狀動脈病變程度、首次醫療接觸到球囊擴張時間（FMC-B）、癥狀出現到球囊擴張時間（SO-B）、靶血管、支架數目、支架長度等；術后治療方案：包括雙抗、他汀、血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ACEI/ARB）等住院期間用藥，此外還包括再住院情況。根據實際治療策略的差異，將患者分為中藥湯劑聯合標準治療組（暴露組）和標準治療組（非暴露組）。本研究主要療效指標為全因再住院，次要療效指標為因心臟事件（包括ACS、心力衰竭等）再住院、因腦卒中再住院、因消化道損傷（包括新發或加重的急慢性胃炎、消化道出血）再住院。

1.6 統計學方法 采用SPSS 26.0行數據分析。計量資料以中位數（四分位數間距）描述，組間比較采用秩和檢驗；計數資料以頻數（百分數）描述，組間比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法；主要、次要療效指標累積發生率用Kaplan-Meier分析，采用log-rank檢驗進行組間比較。P<0.05為差異有統計學意義。采用多因素Cox回歸，調整住院天數、前降支介入支架數目、支架總長等潛在混雜因素，分析中藥湯劑對再住院事件的影響。本研究為回顧性研究，存在一定比例數據缺失，未對空缺項進行填補，發生率根據各組事件實際例數和納入例數計算得出。

2 結果

2.1 納入患者篩選流程 2019年1月—2021年8月于天津中醫藥大學第二附屬醫院診斷為ACS并行急診PCI治療的患者共241例，根據納入排除標準排除9例，其中介入失敗6例，包括術中導管崁頓1例、病情復雜介入失敗1例、突發急性左心功能衰竭終止操作1例、術中生命體征不穩搶救無效死亡3例；術后24h內轉院2例，要求自動出院1例，最終納入232例。依據中藥湯劑暴露情況，分為暴露組126例（54.31%）和非暴露組106例（45.69%）。

2.2 基線資料 對兩組患者臨床基本資料、造影及介入數據、術后治療方案進行統計描述。兩組在住院天數、前降支介入、支架數目（整體分布存在差異）、支架總長方面差異有統計學意義（P<0.01或P<0.05），其余基線情況基本一致。見表1、2。

表1 兩組患者臨床基本資料Tab.1 Basic clinical data of patients in the two groups

表2 兩組患者冠脈造影、介入數據及治療方案Tab.2 Coronary angiography，intervention data and therapeutic schedule of patients in the two groups

2.3 主要療效指標 截至2022年4月，中位觀察時間為20（16，28）個月，暴露組與非暴露組全因再住院發生率分別為27.78%和30.19%，見表3。兩組全因再住院累積發生率Kaplan-Meier曲線見圖1A，差異無統計學意義（log-rank P>0.05）。

2.4 次要療效指標 兩組隨訪期間，暴露組與非暴露組因心臟事件再住院發生率分別為18.25%和23.58%，因卒中再住院發生率分別為4.76%和3.77%，因消化道損傷再住院發生率分別為3.97%和0.94%，見表3。兩組次要療效指標累積發生率Kaplan-Meier曲線見圖1B、1C、1D，差異無統計學意義（log-rank P>0.05）。

圖1 兩組患者再住院事件的Kaplan-Meier曲線Fig.1 Kaplan-meier curve of readmission of patients in the two groups

表3 兩組患者主要、次要療效指標Tab.3 Primary and secondary efficacy indicators of patients in the two groups 例（%）

2.5 因心臟事件再住院多因素Cox回歸分析 在調整潛在混雜因素住院天數、前降支介入、支架數目、支架總長后，兩組在因心臟事件再住院方面差異存在統計學意義，與非暴露組相比，試驗組風險降低59%[調整后HR=0.41，95%CI（0.21，0.81），P<0.05]，見表4。

表4 因心臟事件再住院多因素Cox回歸分析Tab.4 Multivariate Cox regression analysis of readmission for cardiac events

3 討論

ACS包含不穩定性心絞痛（UA）、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）以及ST段抬高型心肌梗死（STEMI），心肌缺血程度逐漸加重。由于NSTEMI和UA臨床上常不易鑒別，治療上亦不需嚴格區別，常合稱為非ST段抬高型急性冠脈綜合征（NSTEACS），占 ACS總數的 3/4[8]。NSTE－ACS住院期間病死率明顯低于STEMI[9]，但其遠期病死率與STEMI持平甚至更高[10]。指南推薦對STEMI及極高危、高危NSTE－ACS行急診PCI治療[1]，但介入治療并非一勞永逸，一方面動脈粥樣硬化病變依然存在，另一方面，機械性侵入手段及載藥支架會導致內皮化延遲、血栓形成、支架內再狹窄等問題，導致患者術后必須長期維持冠心病標準治療。尋找血小板抑制的最佳平衡點、防治動脈粥樣硬化斑塊是PCI術后治療的核心環節，近年來國內外來圍繞個體化抗栓方案、降階、強化降脂[11-13]等方向開展了大量研究，其中以ODYSSEY OUTCOMES研究最為矚目，該研究表明ACS患者強化他汀類藥物治療基礎上聯用新型降脂藥物阿利西尤單抗能顯著降低復合事件（包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、致死或非致死性卒中等）風險達15%，即便如此，該研究中阿利西尤單抗組中位隨訪2.8年后主要復合終點事件發生率仍高達9.5%[14]。PCI術后標準治療獲益并未達到高枕無憂水平，在此基礎上聯合中醫藥是當前研究的突破點。

ACS患者PCI術后仍有20%～40%存在胸痛等癥狀[15]，屬中醫“胸痹心痛”范疇。雖然PCI恢復了局部血運，但不穩定斑塊并未完全清除，且介入操作本身破瘀通絡，耗傷正氣，因而PCI術后仍屬“本虛標實”，“痰”“瘀”“虛”貫穿 ACS 治療始終。PCI術后以“瘀毒致變”“內癰”“伏邪”“創傷修復”等學說論證最多，相對應的痰瘀互結證、氣虛血瘀證是PCI術后常見證型，臨床治療原則以益氣行氣活血、化痰祛瘀為主[16]。研究表明，由川芎、丹參、郁金、澤瀉等中藥組成的中藥復方可顯著改善痰瘀互結證患者血管內皮功能[17]；益氣活血理論指導的養心湯、益氣涼血生肌方等能有效緩解PCI術后氣虛血瘀證患者癥狀，并降低術后主要不良心血管事件發生率[18-19]。

ACS及PCI術后相關臨床研究的療效評價指標多為主要不良臨床事件（MACE）等復合終點事件發生率[20]，由于統計分析的是術后發生的第一個事件，MACE并不能完整反映疾病的負面影響[21]。《2021年中國心血管病醫療質量報告概要》中指出全面評價心血管醫療質量應引入再住院概念[22]。作為一種以患者為中心的評價方法，再住院情況能更為具體直觀的反映PCI術后患者生存質量。1項曲美他嗪干預PCI術后的大樣本臨床研究顯示，中位隨訪47.5個月，試驗組與對照組因心臟事件再住院情況相當，均為13.4%[23]，本研究中藥湯劑能顯著降低該事件發生風險達59%，提示中藥湯劑可能在減少因心臟事件再住院方面優于曲美他嗪。

長期以來，隨機對照試驗（RCT）被稱為評價臨床藥物及其他治療手段有效性與安全性的“金標準”，但其在中醫藥臨床研究開展中具有一定的局限性，一方面RCT研究通常設有嚴格的納、排標準，要求受試對象高度同質性，但由于中醫醫師個體化診療思路及流派傳承的差異，臨床辨證論治思路各異，缺乏客觀量化指標。另一方面，中醫具有整體觀念、治療方案動態變化等特點，除藥物外，通常結合針灸、推拿、身心調整等綜合性干預手段，具有典型復雜干預特點，隨機對照試驗難以滿足中醫藥療效評價多元化需求。此外RCT研究由于缺乏患病群體代表性，科研成果轉化與外推受到限制，難以體現中醫藥研究價值。近年來真實世界研究（RWS）的推廣為中醫藥臨床療效評價研究提供了新思路。RWS是指針對預設的臨床問題或決策，在真實世界環境下開展與研究對象健康相關的數據或其衍生的匯總數據收集，通過統計學分析，進而獲得藥物或其他非藥物干預手段的使用情況及潛在獲益-風險的臨床證據的研究過程。RWS能較好彌補上述RCT研究不足，更契合中醫臨床特點，充分利用臨床診療數據。RWS相對寬泛的納入研究對象，支持復雜干預手段，具備較強的研究對象依從性及研究結果代表性，在嚴格、規范的研究方案設計及統計分析加持下，亦能獲得高質量的循證醫學證據。

臨床實踐中PCI術后患者往往病機復雜、證候多變，傳統的經驗醫學傳承或針對專病專方的RCT等手段，難以科學嚴謹的評價中藥湯劑的療效。隊列研究結果作為Ⅱ級循證醫學證據，覆蓋人群廣泛，適用長期隨訪研究，使科研與臨床接軌，更能價現中醫藥辨證論治的基本特色。本研究以再住院情況作為療效指標，結合患者臨床基本資料、介入數據及術后治療方案進行綜合分析，雖然在次要療效指標因卒中再住院、因消化道損傷住院方面兩組沒有統計學差異，未能充分體現中藥“整體觀念、辨證論治”的優勢，但側面說明PCI術后早期中藥湯劑干預未增加神經及消化系統損傷風險。

本研究暴露因素為中藥湯劑治療，針對性較強，只有中醫醫院就診的患者能滿足入選要求，樣本量較小；療效評價指標僅為再住院情況，對患者預后評價不夠全面。

綜上所述，本研究證明早期中藥湯劑聯合標準治療能顯著降低ACS患者急診PCI術后因心臟事件再住院風險，且不增加因消化道損傷或卒中住院風險。以上研究為階段性研究成果，有關中藥湯劑早期干預對介入患者更全面的影響，有待多中心、大樣本量數據進一步挖掘。