遠志皂苷對神經系統及心肌缺血治療的研究進展

胡奕（天津市濱海新區中醫醫院,天津市 300450）

1 遠志皂苷（TS）對心肌缺血的概述

遠志（Polygala tenuifolia Willd）味辛苦，性溫，是遠志科植物或卵葉遠志的干燥根，屬于臨床上常用中藥。具有寧心安神、益智祛痰、消腫開竅的功效。臨床上診治心肌發生缺血后的灌注損傷比較艱難，因此，該病越來越受到臨床醫學界的重視。若心肌發生缺血后通過自身的恢復使血液重新灌流，心肌組織損傷會更加嚴重[1]。而且也改變了心肌細胞的可逆性，可逆性心肌細胞損傷直接就轉變為不可逆性。繼而有心肌梗死灶面積增大、心臟體積變大破裂以及心律惡常的表現[2]。所以，通過實驗研究心肌缺血后灌注損傷的產生原因，以及研究良好功效的臨床藥物診治急性AMI迫在眉睫。

1.1 遠志皂苷（TS）對心肌發生缺血再灌注損傷的保護作用 有研究[3]表明，應用TTC染色定量分析心肌缺血再灌注損傷模型小鼠心肌梗死面積灶；利用免疫熒光法對Caspase-3和Caspase-12進行定量和定性分析[4]，研究分析TS中的主要活性成分SEN[5]，可使胞質中Caspase-12和Caspase-3含量下調，且活性明顯下降；同時可縮小小鼠模型中心肌梗死灶面積。另一方面，有學者發現，若心肌發生缺血后灌注損傷，則CHOP和GRP78蛋白表達顯著上升[6]。但如果用SEN預處理再灌注損傷可明顯抑制這種蛋白的上升，提示TS可通過內質網相關CHOP和GRP78蛋白表達介導的應激作用調整心肌缺血細胞凋亡的數量，對心肌細胞起到保護作用。

1.2 遠志皂苷（TS）抗心肌缺血和促血管再生的作用 金巖[7]等研究遠志皂苷（劑量5mg/kg，1次/天，注射15天）腹腔注射急性AMI大鼠（左冠狀動脈結扎誘發）。檢測在2、8、11、15天內，缺氧誘導因子（HIF-1α）和腦組織血管內皮生長因子（VEGF）mRNA表達情況。結果顯示，遠志皂可使HIF-1α和VEGFmRNA表達均上調；可提高梗死灶區的血管穩定性。且發現到第14天，缺氧誘導因子持續呈上調的趨勢；但腦組織血管內皮生長因子則趨于降停。張華平[8]等的研究也顯示，腹腔注射皂苷（劑量10mg/kg，1次/天）急性AMI大鼠（左冠狀動脈結扎誘發），可縮小梗死的面積；同時可明顯使MDA表達降低；使SOD、GSH-Px活性增加。表明其使缺血心臟功能的恢復作用機制不僅與HIF-1α和VEGF有關，也可能與抗氧化損傷有聯系。李春陽[9]等研究腹腔注射遠志皂苷（劑量15mg/kg，1次/天）急性AMI大鼠（左冠狀動脈結扎誘發）。結果顯示，明顯縮小梗死灶面積；心肌NO含量下調；但VEGF、VEGFR1、VEGFR和磷酸化蛋白激酶B活性以及微血管密度均呈明顯上調的趨勢。屈惠瑩[10]等研究也顯示，TS可促進急性AMI模型大鼠血管再生以及具有抗心肌缺血的作用，其機制可能與VEGF和VEGF受體Flk-1的表達增加有關。

1.3 遠志皂苷（TS）對心肌的保護作用 遠志皂苷（TS）對心肌細胞的損傷產生不同程度的保護作用。心肌肥厚是心力衰竭的病理體征。若能夠及時有效逆轉心肌肥厚的狀態，則對維持心臟功能意義重大。于利[11]等通過股動脈結扎誘導形成的心室肥厚模型大鼠和腹腔注射異丙腎上腺素（ISO）5mg/kg誘發形成的心肌肥厚模型大鼠，均灌胃給予TS中藥，幾周后，通過數據分析，研究結果顯示能使大鼠左心室收縮壓、左心室質量指數、左心室內壓最大升降速率、左心室舒張末壓、心臟質量指數均顯著降低，提示TS有抑制心肌肥厚的作用；使心肌細胞體積、CAN蛋白表達含量下降；心肌細胞上心房鈉尿肽（atrial natriuretic peptide；ANP）表達明顯下調。有學者使用TS不同劑量灌胃于心肌肥大模型大鼠（通過葡萄糖誘導形成），研究結果顯示TS對胞內鈣離子有明顯抑制作用，類似于維拉帕米；且可上調肥大的心肌細胞活力。有學者將TS作用于培養的心肌細胞肥大模型大鼠（100μg/LTNF-α誘導，培養2天）。研究結果顯示TS使細胞質內LkB-α蛋白表達含量升高；心房鈉尿肽和TOLL4蛋白信使RNA表達下降；同時可縮小肥大的心肌細胞體積。有學者培養心肌細胞肥大模型乳鼠（LPS誘導形成），給予皂苷125mol/L、50mol/L灌胃。發現可明顯抑制胞內維持心肌舒張伸縮功能的鈣離子瞬間峰值增大；而且發現它的作用機制可能與鈣調磷酸酶表達增加關系密切；相關研究發現，若用皂苷預處理受損傷心肌細胞（LPS誘導形成）12h，可明顯觀察到胞內LDH和炎癥因子TNF-α的含量明顯降低；同時有提高細胞存活率的作用。于利[11]等用皂苷作用于心肌細胞肥大模型乳鼠（ISO10μmol/L體外誘導形成）30min，發現一定劑量的皂苷可提升PGC-1α蛋白含量；并且能降低p65蛋白、心房鈉尿肽信使RNA含量。同時也可發現總蛋白含量呈下降的趨勢，且具有縮小肥大細胞體積的功效。王茜[12]等證明，皂苷還具有保護缺氧心肌細胞的作用，其作用機制可能與抑制細胞內Ca2+上調和增加血清SOD、GSH-Px活性有關。

綜上所述，氧自由基異常改變是引起心肌缺血損傷機制的獨立危險因素。大量氧自由基的產生，使缺血再灌注的心肌細胞膜上脂質因過氧化而使膜的形態發生異常改變,膜上的鈉、鈣等離子電生理紊亂，膜通透性增大，極易誘發形成心律失常。目前已有大量的基礎實驗表明，造模誘發心肌缺血再灌注大鼠后，可發現血清中超氧化物酶（SOD）的活性明顯下調，因膜的通透性升高，可使胞內物質如肌酸磷酸激酶（CPK）等大分子蛋白酶通過膜通道潛入胞漿，致使胞漿中的肌酸磷酸激酶升高。研究表明，遠志皂苷可以提高心肌超氧化物酶的活力；抑制胞漿中肌酸磷酸激酶的上調；減少氧自由基和一氧化氮的生成。這樣可促進血管再生，抗心肌缺血，減少心肌細胞損害，抑制細胞發生凋亡，從而達到保護心肌細胞的目的，而TS對心血管疾病的具體藥理機制仍需研究者更深入的探討。

2 遠志皂苷（TS）對神經系統的作用

中醫學認為，遠志皂苷（TS）具有寧心安神、益智祛痰、消腫開竅的功效，目前在研究大腦益智、抗腦缺血再灌注損傷以及抗氧化等方面有比較大的進展，它具有抗氧化、清除自由基的作用，且能促進哺乳動物中樞神經系統神經干細胞（主要存在于大腦皮質、嗅球、脊髓腦室下區、紋狀體和海馬區域）的增殖，并誘導其定向分化為功能性神經元。TS具有保護神經細胞以及抵抗神經元損傷的作用。

2.1 遠志皂苷（TS）抗腦缺血再灌注損傷的作用 有學者腹腔注射TS（劑量20mg/kg、40mg/kg，2次/d）作用于培養的腦缺血再灌注模型大鼠（線栓法），培養3天，同時觀察腦組織水通道蛋白-4（AQP4）和伊文思藍（EB）的表達含量。研究結果顯示，不同劑量的皂苷均可使AQP4和EB先呈上升的趨勢然后下降，在第三天可達到頂點，高劑量的TS可觀察到受損傷的腦組織CA1區神經細胞排列較損傷時整齊，且可減輕腦水腫狀況；不同劑量的TS均能明顯改善腦組織胞質內線粒體嵴斷裂程度和腫脹的粗面內質網狀況；可觀察到nNOS含量上升，但iNOS、NO含量和Caspase-3表達下調；同時皂苷下調Bax蛋白但上調Bcl-2蛋白的表達，具有保護神經元的功效。有學者腹腔注射TS（劑量20mg/kg、40mg/kg，2次/d）作用于培養的腦缺血模型大鼠（右側大腦中動脈栓塞法），可下調PARP-1、TNFR-1的蛋白含量表達，且可觀察到。若對神經功能缺損進行評分，結果比較良好。Jiahong Zhu[13]等制備缺血再灌注大鼠（應用頸外動脈尼龍絲）模型，使用TS（劑量20mg/kg，2次/d）腹腔注射，觀察AQP4的表達與腦損傷后血腦屏障功能。結果表明，TS可降低AQP4的蛋白表達，也可改善血腦屏障功能。Qing He[14]等腹腔注射TS（劑量：40mg/kg，2次/d）治療因大腦中動脈閉塞而引起的腦損傷大鼠，培養3周，可見腦梗灶面積明顯縮小，同時多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1表達下調。鄭桃[15]等研究表明，給予不同劑量的TS可下調因缺氧而引起的神經細胞損傷的乳酸脫氫酶含量。

2.2 遠志皂苷（TS）的益智作用 Decimo I[16]等實驗研究灌胃TS（劑量20mg/kg，1次/d）于正常大鼠，培養72小時，可觀察到遠志皂苷可使cAMP含量增加、p-CREB活性增強以及降低PDE酶蛋白活性。還有人發現，若腹腔注射TS（劑量：10mg/kg，培養72小時）于PD模型小鼠（腹腔注射MPTP誘發），顯示TS可減輕小鼠PD臨床上的癥狀；通過Imagj可計算出Caspase-3、FLIP、FADD所表達的陽性細胞數明顯下降。

2.3 抗神經細胞氧化損傷 Gonzalez-Castaneda RE[17]等實驗研究灌胃TS（劑量60mg/kg，1次/d，6周）于慢性疲勞綜合征模型大鼠。研究表示，TS可使慢性疲勞綜合征模型大鼠腦組織上脂質中過氧化物的沉淀物明顯減少；可改善大鼠抑郁等癥狀；每天稱量體重，可見大鼠呈逐漸消瘦的狀態。Winocur G[18]灌胃TS（劑量6mg/kg，3次/d，1年）于慢性疲勞綜合征模型小鼠。研究數據顯示，血清中SOD活性上升；腦組織中羰基化蛋白質、過氧化氫含量明顯降低；衰老的線粒體損傷程度下降。Mckay R[19]等腹腔注射TS（劑量20mg/kg，1次/d，1個月）于D-半乳糖致衰老模型大鼠。研究數據顯示，TS能夠使海馬細胞處于不斷增殖狀態；使SOX-2表達上升但Aeg-1則呈現下降的趨勢；可使p19、p21、p53mRNA這類與細胞衰老密切相關的基因明顯減少；使TNF-α、IL-6和IL-1b這些炎性細胞因子分泌明顯下降；使血清SOD活力和GSH-Px抗氧化酶下調；使端粒酶活性和長度明顯上升。Cai ZL[20]等腹腔注射TS于海馬神經元損傷大鼠（氧糖剝奪）24h。研究數據顯示，不同劑量的TS可使NO酶活性下降；胞質內Ca2+含量下降；海馬細胞凋亡的數量明顯減少。

研究表明，遠志皂苷還可通過促進神經干細胞增殖，減輕β樣淀粉蛋白對腦細胞的作用，抑制腦細胞凋亡，減輕對線粒體的毒性作用，提高腦組織抗氧化和清除自由基能力，減輕tau蛋白過度磷酸化，保護神經膽堿能系統等機制以治療患者的神經系統疾病，起到保護神經細胞以及抵抗神經元損傷的作用[21-22]。

綜上所述，遠志皂苷可通過各種途徑對心血管系統的組織以及神經系統內的組織起到一定的保護作用。使遠志皂苷在醫治心血管疾病和神經疾病的藥物研究方面作用突出，特別是在腦缺血、心肌缺血再灌注損傷以及神經干細胞損傷方面。但是，目前研究者對該藥物的研究還不全面，也比較淺顯，很多微觀的機制仍需后人更深入的發掘。